非布司他的上市情况和新剂型研究进展

方 娟(综述)，翁雨天，朱梓良(审校)

(昆明医科大学药学院，云南 昆明 650500)

高尿酸血症是由单钠尿酸盐沉积所致嘌呤代谢紊乱，尿酸排泄减少所引起的晶体相关性疾病，多发病于中年男性[1]。痛风患者临床典型症状主要为突发关节红肿剧痛、痛风石、关节僵硬，畸形及受累关节及周围组织功能受限等和高尿酸血症[2-3]。近年来，我国患有痛风的患者逐年上升，并趋于年轻化[4]。丁宏等[5]阐述了截止至2014年中国大陆痛风的总体患病率为1.1%，成为三高之外发病率最高的慢性疾病之一。痛风可致患者关节功能障碍，痛风与慢性肾脏疾病、2型糖尿病、心脏疾病、高脂血症息息相关，尿酸持续的增高可加重对肾脏的损害，引发高血压，最终危害患者的寿命[6-7]。因此帮助患者控制病情发展，加强用药的安全性，是我们医药学界热点研究课题之一。中国知网搜索非布司他，发现非布司他专利中其相关剂型有片剂、缓控释制剂、固体分散制剂、胶囊、肠溶制剂等。目前国内外生产非布司他的剂型为片剂，胶囊剂在临床试验阶段。开发非布司他的不同剂型可促进非布司他的发展，对高尿酸血症的治疗也有积极的影响。

1 非布司他各国上市情况

1.1日本 日本帝人制药公司为本品原研厂家，于2004年初在日本申请上市[8-9]。其处方组成有非布司他A晶型、乳糖、部分预胶化淀粉、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000。所得的片剂为白色至微黄色，规格10 mg的片剂表面圆形不带刻痕，规格20 mg以及40 mg的片剂表面为带刻痕的薄膜衣片。规格为10 mg以及20 mg的片剂每片重量约为132 mg,而规格为40 mg的片剂每片重量约为261 mg。参考日本IF文书，非布司他原料药在水中几乎不溶，微溶于甲醇以及乙腈，略溶于乙醇，易溶于N,N-二甲基甲酰胺以及二甲基亚砜。在pH 2～6的缓冲液中几乎不溶，在pH为7的缓冲液中极微溶解，在pH 8～10的缓冲液中微溶。非布司他原料药在长期试验、加速试验以及影响因素试验的考察中均稳定。原研专利报道非布司他6种晶型，分别为A晶、B晶、C晶、D晶、G晶、E晶，其中A晶型较稳定，在40 ℃，相对湿度为75%的30 d内条件下，B晶、D晶、E晶会发生转晶过程。这六种晶型中溶解速率最大的为E晶，其次是A晶，溶解速度最小的为C晶。

1.2中国 非布司他片在中国首获批准进口时间为2018年10月，目前有5家医药企业获得非布司他片剂生产资格。在国家食品药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)，网站显示已获的批准文号的企业(表1)。在药品注册与受理数据库中导出数据，用Excel表进行筛选，有61家企业在申请注册，其中有21家企业批准生产、批准进口、批准补充、批准临床；在中国临床数据库用Excel表导出数据并进行筛选，有80家医药企业在做临床试验，19家做1期临床试验，9家做2期临床实验，6家做3期临床实验，2家在做4期临床实验，36家做其他方面，7家做上市后药物研究，1家做治疗新技术临床试验。非布司他仿制3类、4类申报注册有4家企业处于在审评审批办理状态。

表1 非布司他NMPA已有批准文号

1.3美国 美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)药品数据库查询，非布司他在美国首次上市时间为2009年2月，商品名为ULORIC,口服ULORIC片剂含有非布司他活性成分，有两种形式剂量强度分别为40 mg和80 mg。 非活性成分包括一水合乳糖，微晶纤维素，羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，二氧化硅和硬脂酸镁。 ULORIC片剂用绿色的欧巴代Ⅱ包衣。FDA溶出数据库中，非布司他使用磷酸盐缓冲液为溶出介质，30 min内取5个时间点取样，在进行非布司他仿制制剂的溶出度考察时可对其进行借鉴。

1.4欧盟(European Medicines Agency，EMA) 非布司他在欧盟于2008年5月上市，在EMA网址查询，迈兰公司生产规格为80 mg的薄膜包衣片，其处方组成为非布司他，乳糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，胶体水合二氧化硅，胶体无水二氧化硅，交联聚维酮和滑石粉，使用羟丙甲纤维素，二氧化钛(E171)，乙基纤维素，氧化铁黄(E172)，三醋精和氧化铁黑(E172)进行薄膜包衣。其与Adenuric处方大致一样，因为原料的流动性非常差，直接压片不适合，所以制备工艺使用干法制粒。其评估报告生物学系统分类为Ⅱ类(低溶解，高渗透)。评估报告发现非布索坦Mylan 120 mg薄膜衣片与参考产品Adenuric 120 mg片具有生物等效性，因此在0.1 mol/L盐酸和pH 4.5乙酸盐缓冲液中的药物释放曲线在测试产物和参比产物之间没有差异。其评估报告显示，非布司他不具有异构性，因其不含手性中心，用X射线衍射证明使用的是非布司他的K晶型。迈兰公司采用紫外分光光度法测定非布司他的溶出，在pH 6.8的条件下，非布司他片在15 min时，累积溶出度大于85%，而在pH 4.5的条件下，不完全溶出。

1.5韩国 非布司他在韩国上市时间2005年8月，在韩国食品医药品安全部官网查询非布司他，其生产剂型为片剂，规格有40 mg和80 mg，规格为40 mg的非布司他片的处方组成为非布司他，乳糖水合物，微晶纤维素PH102，微晶纤维素PH101，硬脂酸镁，交联羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅，欧巴代II白(85F18422)，羟丙基纤维素。规格为80 mg的非布司他片的处方与规格为40 mg的非布司他片的处方基本一致，只是采用的包衣剂不一致，规格为80 mg的非布司他片的包衣剂为欧巴代II黄(85F42129)。

1.6俄罗斯 在俄罗斯网站查询非布司他，处方中主药与辅料的用量均予以给出，规格为120 mg的非布司他的各辅料用量为一水合乳糖114.75 mg，羟脯氨酸18 mg，微晶纤维素(Avicel PH101)193.5 mg，微晶纤维素(Avicel PH102)258.75 mg，交联羧甲基纤维素钠37.5 mg，硬脂酸镁3.75 mg， 胶体二氧化硅水溶液3.75 mg。膜壳的组成：欧巴代Ⅱ黄色85F42129(聚乙烯醇，二氧化钛(E171)，聚乙二醇3350，滑石粉，染料氧化铁黄(E172)19.23 mg。所得片剂，从浅黄色到黄色包衣，长圆形，一侧压印有“120”。在土耳其药监局网查询非布司他，发现其处方基本与在俄罗斯网查询到的处方基本一致，只是辅料用量不同而已，新加坡的注册处方也基本一致。

综上所述，各国对非布司他的研制主要是对其处方的辅料的选择以及用量，非布司他晶型的研究以及包衣剂的选择，制备方法的考察等。最终目的是能仿制出与非布司他原研制剂生物等效的制剂。

2 布司他剂型研究

2.1片剂 目前上市的非布司他的剂型均为片剂，片剂有剂量准确、携带运输服用方便、稳定性高、生产成本低等优点。非布司他片原研专利CN1642546A中，非布司他片剂是在流化床造粒机中加入非布司他A晶体、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、部分预胶化淀粉、羟丙基纤维素，并对其喷水制粒得制粒物后干燥，在对制粒物进行筛分，筛分后加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混匀后用旋转式压片机进行压片所得素片，最后用由蒸馏水、聚乙二醇及羟丙基纤维素构成的包衣液进行包衣得薄膜包衣片。王剑等[10]将非布司他A晶体通过气流微粉技术控制粒径，同时优化各辅料的配比制备出非布司他片剂。张卫锋等[11]首次提出加入铝碳酸镁作为药用辅料来缓解痛风疼痛，结果表明铝碳酸镁可以加快非布司他释放和吸收，使患者疼痛减轻，胃肠道不良反应减轻，而且在1 h内的溶出结果高达99%。周世旺等[12]通过将非布司他A晶型与各辅料均匀混合30 min后直接压片制备非布司他片剂，再用欧巴代包衣粉进行包衣，最终获得与原研上市片一致的溶出曲线，可值得参考与借鉴。杨亚军等[13]采用强效崩解剂联合表面活性剂来增加非布司他的溶出，所得片剂在影响因素、加速及长期稳定性试验中溶出度、含量及有关物质未见显著变化。Asif等[14]使用复合旋转设计法设计就九种不同的处方，获得优化后非布司他的处方，用直接压片法进行压片，并对所得片剂进行评估，开发的配方具有成本效益和简单制造方面的优势。

2.2缓控释制剂 将非布司他制备成缓控释制剂，可避免血药浓度峰谷波动大的现象，并且给药间隔可增大，可提高患者的顺应性。王芳等[15]通过制备非布司他的口服缓控释制剂解决了非布司他的突释问题，其实施例2的非布司他包衣型缓控释制剂在2 h、6 h、12 h的释放效果最佳。陈阳生等[16]制备含托吡司特和非布司他的复方控释制剂，将托吡斯特与控释材料的制成速释颗粒以及将托吡斯特、非布司他、控释材料制成的控释颗粒一起装入胶囊中所得，所得的控释制剂服用方便、溶出迅速，生物利用度也得到提高。张强等[17]认为改进的非布司他释放剂型比目前已有的非布司他上市立即释放制剂不良反应少，维持有效血药浓度的时间较长，不良反应的发生率也减少。王雪峰[18]通过控制包衣膜和丸芯的组成成分制备的微孔膜控释包衣非布司他微丸有效的掩盖非布司他的苦味，也避免了药物在没有完全吸收前被排泄掉。姚晨等[19]使用高速粉碎机粉碎非布司他原料，在高压均质机中制备非布司他纳米混悬剂，在流化床底喷包衣制备非布司他纳米载药微丸，缓释层衣使用丙烯酸树脂RL30D和丙烯酸树脂RS30D，最终制备成非布司他纳米缓释微丸。

2.3固体分散体制剂 欧泽桂[20]使用非布司他、聚维酮、崩解剂等通过熔体挤出法、溶剂蒸发法、喷雾干燥法制备成固体分散制剂，增加非布司他的溶出。固体分散体能提高药物的溶出速率，是难溶性药物的发展方向之一。宋文丁等[21]通过溶剂蒸发法制备非布司他二氧化硅固体分散体，在真空烘箱中干燥至恒重并将所得固体粉碎后过筛后进行评估非布司他二氧化硅固体分散体的溶解度和溶解度，结果显示非布司他二氧化硅固体分散体以非晶态存在，制备所得的固体分散体，增加了水溶性差的非布司他的溶解度和溶解速率。Tang等[22]通过优化聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30)和泊洛沙姆188的比例，并用粉末X射线衍射和差示扫描热量法对非布司他进行表征，最终观察到优化的处方的饱和溶解度增加，溶出度研究和和生物利用度都得到了提高，所制备的分散体储存90 d仍显示出出色的稳定性，说明使用PVP k30和泊洛沙姆188作为辅助载体制备的非布司他分散体是可行的。

2.4胶囊剂 非布司他在胶囊方面的剂型不多，黄欣[23]将非布司他与各辅料以等量递加法混匀制成胶囊，所得的胶囊在加速条件质量稳定，解决了非布司他规格小装量差异大的缺点。 王雪峰[24]将非布司他原料药与辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯、中链甘油三酸酯等制成软胶囊， 溶出5 min内的累积溶出度得到提高，降低丙二醇对主药的不良影响。李阅东等[25]将非布司他原料粉碎后，与配制得的黏合剂进行湿法制粒，干燥后再进行装胶囊，所得的胶囊剂溶出度均达94%～98%的范围，总体上溶出度高，含量均匀度有也得到提高。

2.5肠溶制剂 肠溶制剂可以解决非布司他在胃部崩解导致的胃部不良反应，也可提高非布司他的溶出度。张观福[26]将非布司他与非甾体抗炎药制成双层肠溶片，将非布司他与非甾体抗炎药分别整粒，再用双层压片机进行压片，最后用丙烯酸树脂包衣而得，该双层片减少药物不良反应的发生，避免了药物的首过效应，不影响尿酸的清除，减轻患者的疼痛，提高了患者的依从性。王锡娟[27]制备非布司他片剂和微丸胶囊组成的肠溶制剂，减少对胃的刺激，有效避免胃肠道不良反应。有专利报道[28],制备非布司他药物组合物，非布司他原料药在高pH值条件下下可直接溶解并吸收，为确保非布司他在小肠部位由于高pH的原因而溶解，所以使用碱化剂枸橼酸钠以确保非布司他的溶出后环境，以雅克宜水分散体包肠溶衣，并装入适宜型号肠溶胶囊壳中，最终制备成非布司他肠溶胶囊，并对其进行加速稳定性试验，结果显示其含量下降程度、最大单杂质、总杂质均小于市售片剂，稳定性优于市售片剂，说明该处方及制备工艺可值得参考及借鉴。

3 结 语

经此次研究就非布司他各国上市情况以及制剂研究方面进行深入的探讨，探讨非布司他的原研制剂的相关情况以及上市情况，为其剂型的研究提供一个方向。口服制剂是非布司他的主要制剂，其剂型的研究对高尿酸血症的治疗有积极的影响。使用非布司他治疗痛风不良反应发生率较小，患者的耐受性良好。新剂型研究包括处方、制法、工艺选择、工艺合理性研究，制剂成型性研究等多方面，未来在新剂型的影响下，非布司他的不同剂型有望为患者带来更多的便利。