痛风明星药非布司他，为何被“黑框警告”

吴舒帆　何懿

“黑框警告”有多严重

痛风可以说是风湿免疫科的一个常见多发疾病。目前我国高尿酸血症患者接近2亿人，痛风患者也接近2000万。痛风和高尿酸血症患者，都需要常规使用降尿酸药物。非布司他可以说是这方面非常火的药物，降尿酸效果好，副作用小。

但在今年2月，美国食品药品管理局（FDA）对非布司他发出“黑框警告”，声明非布司他比其他痛风治疗药物具有更高的心血管事件死亡风险。“黑框警告”是美国FDA对上市药物采取的严重警告形式，会出现在药物说明书的最前端，用来警示人们用药后的安全风险。此次声明中，美国FDA建议患者应注意与主管医生沟通，以谨慎权衡用非布司他治疗痛风的利与弊。

目前，市面上降尿酸的药物本就不多，非布司他作为新药，自2009年上市以来，一直以降尿酸作用靶点（黄嘌呤氧化酶）更专一、降尿酸效果显著、疗效持续时间久、发生超敏反应副作用相对更小等优势而备受好评，应用广泛，甚至被国内许多患者视作痛风“神药”。如今却被“黑框警告”，到底是怎么回事呢？

以后都不能再用了吗

若存在心血管事件发生风险，或者本身有严重的心血管疾病，尤其是控制不佳的心血管疾病，建议患者暂不要使用，可以选择其他的降尿酸药物。

这已经不是非布司他第一次被警告用药安全问题了。早在2016年，加拿大就提出关于非布司他增加心血管病死亡率的报道，美国FDA在2017年就已经发布过非布司他心脏相关性死亡风险警告。今年再次将警告升级，很大程度上是基于2018年3月发表在《新英格兰医学杂志》的一项临床试验。该研究发现，在使用非布司他的患者中，心血管病死亡风险明显增加。

美国FDA表示，他们早在2009年非布司他上市时就指出了其潜在的心血管事件发生风险，并委托非布司他制造商开展药品上市后的临床研究，评估非布司他对患者的心血管安全性。这项多中心、随机、双盲的临床试验，纳入了6190位来自美国、加拿大、墨西哥的伴有心血管疾病的痛风患者，分组服用非布司他或别嘌醇，并从2010年～2017年持续追踪患者的心血管情况。结果发现，服用非布司他组患者的“心血管事件相关死亡率”高于别嘌醇组。

这是否意味着非布司他这个药很危险，以后都不该再服用了呢？

并不是的。需要指出的是，关于非布司他的心血管副作用問题，科学家们一直争议不断。即便是这项最新研究，结果是否存在偏倚也很难说清楚。关键是，该研究仅针对北美人群，并不能代表非布司他在全球范围的使用情况。那么，非布司他在亚洲人群的研究结果如何呢？

2019年8月台湾学者发布的一项针对亚洲人群的调查分析显示，使用非布司他和别嘌醇的痛风患者，心血管疾病的发生率和心血管相关死亡率并无明显差异。在过敏问题上，非布司他超敏反应的总体发生率和严重程度反而低于别嘌醇超敏反应。而早前于2018年发布的一项日本的研究更指出，非布司他对高尿酸血症的心血管事件和肾脏事件具有保护作用。您没有看错，确实存在相反的研究结果。

所以，对于非布司他的用药安全性问题，仍需更多试验来探讨与证实，进而更好地为痛风患者提供治疗依据。

选择哪种药物，请咨询医生

接下来你可能要问：是否不用非布司他比较保险？别嘌醇就绝对安全么？

当然不是。别嘌醇也有一定的风险，但没有常规的安慰剂对照组实验，目前还不能说别嘌醇是否增加了相关疾病或者死亡发生的风险。而且，别嘌醇有发生严重过敏反应综合征的可能性，会导致严重的皮肤过敏反应，重了也是可以要命的。

用别嘌醇的话，需要完善HLA-B508基因检测，明确是否携带这个基因，因为这个基因和别嘌醇引起的超敏反应综合征密切相关。所以，如果这个基因检测结果是阳性的，建议不要使用别嘌醇。

非布司他，在掌握适应证、注意起始时机及用法、积极监测的基础上，一般能安全有效地使用。若存在心血管事件发生风险，或者本身有严重的心血管疾病，尤其是控制不佳的心血管疾病，建议患者暂不要使用，可以选择其他的降尿酸药物。如果本身没有心血管事件风险，还是可以考虑选择非布司他的。

最后，还是那句老话，具体如何选择降尿酸药物，建议到风湿免疫专科就诊，跟医生进一步商讨治疗方案。