不同剂量非布司他对痛风伴高尿酸血症患者的影响

廖春梅，颜玮茹

(桂林市人民医院 全科医疗科，广西 桂林 541002)

研究发现高尿酸血症不但可以诱发痛风，还可增加动脉粥样硬化性心脑血管疾病的发病风险，是其发病的独立危险因素[1-2]。颈动脉内膜-中层厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)增加是全身动脉粥样硬化的早期病变，在许多降低动脉粥样硬化性心脑血管疾病风险的研究中选择CIMT作为主要的观察指标[3-4]。非布司他是目前治疗痛风伴高尿酸血症常用的黄嘌呤氧化酶抑制剂，许多研究已发现在高尿酸血症患者中其可有效降低动脉粥样硬化的风险[5]。但目前仍缺乏非布司他在痛风伴高尿酸血症患者中的有效干预剂量、时间和炎症因子影响的随机研究。本研究通过对痛风伴高尿酸血症患者给予不同剂量的非布司他进行干预且观察3、6个月的CIMT和核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(nucleo-binding oligomerization domain-like receptor 3，NLRP3)、白细胞介素-18(interleukin-18，IL-18)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎症因子变化，进一步分析痛风伴高尿酸血症患者动脉粥样硬化发病机制，为其防治提供临床指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2019年7月至2020年9月在桂林市人民医院就诊的90例痛风伴高尿酸血症患者(男53例，女37例)为研究对象，年龄45～70岁，平均(62.25±4.75)岁。纳入标准：(1)符合中国高尿酸血症和痛风指南(2019)[6]制定的原发性痛风诊断标准，且血尿酸(serum uric acid，SUA)>420 μmol·L-1。(2)近14 d无急性痛风发作史。排除标准：(1)继发痛风；(2)近6个月曾服用降低SUA、阿司匹林、利尿剂或糖皮质激素药物；(3)近6个月行重大手术、发生心肌梗死或心力衰竭；(4)泌尿系统感染、甲状腺疾病；(5)严重肝、肾功能不全；(6)确诊缺血性心脏病和/或脑血管疾病；(7)肿瘤及血液系统疾病；(8)对本研究药物过敏。本研究通过医院医学伦理委员会审核批准，患者签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1治疗方法 将90例研究对象按随机数表法分为低剂量非布司他组(非布司他1组)、高剂量非布司他组(非布司他2组)和别嘌醇组(对照组)，每组30例。在低嘌呤饮食基础上，非布司他1组接受非布司他(江苏万邦生化医药集团有限责任公司，国药准字H20130058)每次40 mg，每日1次，非布司他2组每次80 mg，每日1次，对照组接受别嘌醇(上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H31020334)每次100 mg，每日3次。治疗持续6个月。

1.2.2临床资料收集及检测 分别在治疗前及治疗3、6个月后测量腰围(waist circumference，WC)、身高、体质量、右上臂收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)和体质量指数(body mass index，BMI)。所有研究对象在禁食12 h后抽取清晨外周静脉血检测SUA、空腹血糖(fasting blood-glucose，FPG)、总胆固醇(triglyceride，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)水平，并留取静脉血5 mL以3 500 r·min-1(离心半径10 cm)离心10 min，收集上层血清并保存于-80 ℃冰箱，采用酶联免疫吸附法检测NLRP3、IL-18和IL-6水平，试剂盒选自上海酶联生物科技公司。采用葡萄糖氧化酶法检测血糖水平；采用酶比色法检测SUA水平；采用胆固醇氧化酶法和酶法检测TG和TC水平。

1.2.3CIMT测定 应用彩色多普勒超声诊断仪测量治疗前及治疗3、6个月后的CIMT。测试前休息10～15 min，患者取仰卧位，头向后略仰，向检查对侧偏45°，探头频率为7.5 MHz，先从颈动脉根部作纵向及横向扫描，依次为颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉，观察有无管壁增厚及粥样斑块形成。CIMT测量部位[7]选取颈动脉膨大下1 cm处及远心1 cm、近心1 cm处的厚度，左右两侧6点的均值定为CIMT。

2 结果

2.1 一般资料3组研究对象年龄、性别、BMI、WC、SBP、DBP、FPG、TC、TG等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

2.2 干预前后SUA、NLRP3水平干预前3组SUA、NLRP3水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。干预3、6个月后3组血清SUA水平均较干预前降低(P<0.01)。干预3、6个月后3组血清SUA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组干预前及干预3、6个月后的血清NLRP3水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。干预3、6个月后非布司他1组和非布司他2组SUA、NLRP3水平低于对照组(P<0.01)。非布司他1组干预3、6个月后血清NLRP3水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。非布司他2组干预6个月后血清NLRP3水平低于干预3个月后(P<0.01)。干预3、6个月后非布司他2组NLRP3水平低于非布司他1组(P<0.01)。干预3、6个月后非布司他1组SUA水平和非布司他2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组干预前后SUA、NLRP3水平比较

2.3 干预前后IL-18、IL-6、CIMT水平3组干预前IL-18、IL-6、CIMT比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组干预前及干预3、6个月后的IL-18、IL-6、CIMT比较差异无统计学意义(P>0.05)。非布司他1组和非布司他2组干预3、6个月后的IL-18、IL-6、CIMT均低于干预前(P<0.05)。非布司他1组干预3个月和干预6个月后IL-18、IL-6比较差异无统计学意义(P>0.05)；非布司他1组干预3个月和干预6个月后CIMT比较差异有统计学意义(P<0.05)。非布司他2组干预3个月和干预6个月后IL-18、IL-6比较差异无统计学意义(P>0.05)；非布司他2组干预3个月和干预6个月后CIMT比较差异有统计学意义(P<0.05)。非布司他2组干预3个月后的IL-6水平低于对照组，非布司他1组和非布司他2组干预6个月后的IL-6水平低于对照组(P<0.05)。非布司他1组和非布司他2组干预3、6个月后的IL-18水平低于对照组，干预6个月后的CIMT低于对照组(P<0.05)。非布司他1组在干预3、6个月后和非布司他2组IL-18、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。干预3个月后非布司他2组的CIMT低于对照组，干预6个月非布司他1组和非布司他2组CIMT低于对照组(P<0.05)。非布司他1组干预6个月后CIMT与非布司他2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组干预前后IL-18、IL-6、CIMT水平比较

2.4 非布司他1组和非布司他2组药物不良反应发生情况非布司他1组治疗过程中的不良反应发生率较非布司他2组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 非布司他1组和非布司他2组的药物不良反应发生率比较

3 讨论

随着人民生活水平提高，我国高尿酸血症出现高发病率和年轻化的趋势，越来越多的前瞻性和干预性临床研究发现高尿酸血症是导致动脉粥样硬化的危险因素，并与心脑血管事件的发生、发展密切相关[8-10]。动脉粥样硬化是一类由多种因素导致的血管慢性炎症疾病[11]。巨噬细胞、单核细胞等多类细胞分泌炎症细胞因子，参与炎症反应，炎症细胞因子在早期的血管内皮功能损伤和粥样斑块发展过程中起着重要作用[12-13]。痛风是以高尿酸血症为基础的慢性炎症疾病，当血尿酸升高时可刺激NLRP3、超敏C反应蛋白、IL-1、IL-6、IL-18、IL-10、内皮素-1、肿瘤坏死因子-α等炎症因子和趋化因子的分泌，导致机体发生炎症反应，诱发和促进形成动脉粥样硬化[14-15]。且有研究进一步发现，SUA可穿透细胞膜，破坏细胞内的生理活动及氧化代谢反应，诱发炎症反应，从而增加斑块的不稳定性[16]。

非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，研究发现使用非布司他治疗高尿酸血症和痛风时除了有降尿酸作用外，还可有效改善血管内皮功能和氧化应激反应，降低炎症因子水平，保护血管内皮细胞和抗炎症反应，从而降低发生动脉粥样硬化性血管疾病的风险[5,17]。本研究发现高尿酸血症患者用高剂量和低剂量的非布司他治疗6个月后CIMT降低，对照组却无改变。此外，高剂量和低剂量非布司他组CIMT在6个月时较3个月和干预前的变化有统计学意义，这提示不同剂量的非布司他控制血尿酸水平后均有较强的抗动脉粥样硬化作用。有研究表明高尿酸血症、炎症细胞因子是影响动脉粥样硬化进展的重要因素[18-19]。研究发现高尿酸血症可激活NLRP3触发炎症反应，NLRP3炎性小体活化，激活下游信号，促进促炎细胞因子IL-1β和IL-18成熟和分泌，导致炎症溶解性程序性细胞死亡，诱导动脉粥样硬化的发生[20]。而本研究结果也证明非布司他在痛风伴高尿酸血症患者中抗动脉粥样硬化可能的作用机制与其降低血尿酸、改善NLRP3、IL-18、IL-6等炎症细胞因子水平有关。本研究还提示低剂量非布司他组和高剂量非布司他组患者降尿酸、控制炎症和抗动脉粥样硬化差异无统计学意义，且低剂量非布司他组较高剂量非布司他组更少诱发不良反应。这与霍晓聪等[21]研究不一致，考虑为样本量较小造成分析结果与之不符，在以后的研究中会继续充实，并进一步延长观察时间，从而为非布司他在痛风伴高尿酸血症患者中应用提供更多的实践依据。

综上所述，本研究发现，痛风伴高尿酸血症患者接受为期6个月的非布司他(每日40 mg或80 mg)干预后，可抑制动脉粥样硬化形成，且低剂量非布司他组不良反应发生更少，故值得临床推广。