锝[99mTc]放射性药品细菌内毒素限值的探讨

文/董红环 通讯作者/黄清泉

锝[99mTc]放射性药品系指含有放射性核素锝[99mTc]的临床诊断用药品，包括从钼-锝发生器淋洗得到的高锝[99mTc]酸钠注射液及利用高锝[99mTc]酸钠注射液和注射用配套药盒制备得到的放射性药品。为保障临床用药安全，2015年版《中国药典》及其第一增补本对该类放射性药品的质量标准作出了明确规定，其中包括对细菌内毒素（以下简称：内毒素）限值的设定。但是，当根据内毒素限值确定公式分析《中国药典》中收载的9 种锝[99mTc]放射性药品内毒素限值时，发现该限值的设定存在一些不合理之处。本文参考《美国药典》并根据锝[99mTc]放射性药品的最大体积用量对其内毒素限值的设定提出了一些建议，希望能为合理控制该类药品质量提供参考。

1 锝[99mTc]放射性药品内毒素限值计算公式

根据《中国药典》，锝[99mTc] 类放射性制剂内毒素限值设定的依据均为通则1143：细菌内毒素检查法。根据通则规定，内毒素限值L=K/M，其中K为每千克体重每小时最大可接受的内毒素剂量，对于放射性药品注射剂K=2.5EU/（kg·h）；M为 人 用每千克体重每小时的最大供试品剂量，人均体重按60kg 计算时，M=V/60，其中V为每人每小时最大供试品体积用量，以下简称“最大体积用量”。综上所述，可推知内毒素限值为：

2 《中国药典》中锝[99mTc]放射性药品内毒素限值

2015年版《中国药典》及第一增补本中含有9 种锝[99mTc]放射性药品，本文对该类制剂的内毒素限值进行汇总，如表1所示。因高锝[99mTc]酸钠注射液除单独作为放射性诊断用药使用外，还用于制备其他9 种锝[99mTc]放射性药品，其内毒素限值设定时除需满足自身用药安全外，还需满足其他9 种锝[99mTc]放射性药品的质量标准，故本文未对其进行统计分析。

由表1数据可以看出，《中国药典》中收载的这9 种锝[99mTc]放射性药品的内毒素限值均为小于15EU/ml。结合可推知《中国药典》在制定其内毒素限值时，将其最大体积用量统一规定为10ml。

3 《中国药典》中锝[99mTc]放射性药品内毒素限值合理性分析

表1 《中国药典》中 9 种锝[99mTc]放射性药品内毒素限值

笔者通过查阅国家药监局公布的第二批化学药品说明书及调研相关生产企业药品说明书汇总了上述9 种锝[99mTc]放射性药品的放射性活度用量，如表2所示。

因上述9 种锝[99mTc]放射性药品是利用高锝[99mTc]酸钠注射液和注射用配套药盒制备得到的放射性药品，故其放射性浓度来源于高锝[99mTc]酸钠注射液，并随时间推移不断衰减，并非定值。根据《中国药典》，高锝[99mTc]酸钠注射液放射性浓度应不低于51.8MBq/ml，因此上述9种锝[99mTc]放射性药品的最低放射性浓度也应不低于51.8MBq/ml。

根据锝[99mTc] 放射性药品的放射性活度用量、最低放射性浓度（不低于51.8MBq/ml）和，计算其理论最大体积用量和理论内毒素限值，如表2所示。

由表2数据可以看出，上述9种锝[99mTc]放射性药品的理论最大体积用量差异较大，并非均为2015年版《中国药典》在确定其内毒素限值时使用的10ml。其中，99mTc-MIBI、99mTc-MDP、99mTc-DTPA 和99mTc-PYP 的理论最大体积用量均大于10ml，并且99mTc-MIBI 的理论最大体积要远高于10ml；99mTc-EHIDA、99mTc-EC、99mTc-ECD、99mTc-Phy 和99mTc-MAA 的理论最大体积用量均小于10ml，并且99mTc-ECD、99mTc-Phy 和99mTc-MAA 的最大体积用量远低于10ml。

当某种锝[99mTc]放射性药品的理论最大体积用量超过10ml时，如果仍将其最大体积用量按10ml 计算，则据此计算出的内毒素限值（15EU/ml）高于理论最大体积用量计算出的内毒素限值（详见表2中1～4 项）。这种情况会造成限值的设定过松，可能会导致临床使用过程中注射进入人体内的内毒素总量超标，存在临床用药安全风险。反之，当某种锝[99mTc]放射性药品的理论最大体积用量低于10ml 时，如果仍将其最大体积用量按10ml 计算，则据此计算出的内毒素限值（15EU/ml）低于理论最大体积用量计算出的内毒素限值（详见表2中5～9 项）。这种情况会造成限值的设定过严，导致不必要的浪费。

表2 9 种锝[99mTc]放射性药品的放射性活度用量、理论最大体积用量和理论内毒素限值

综上所述可以看出，2015年版《中国药典》将上述9种锝[99mTc]放射性药品的内毒素限值均设为15EU/ml 不能很好地实现质量控制的目的，存在不合理之处。

4 建议与讨论

4.1 建议

查阅《美国药典》对锝[99mTc]放射性药品细菌内毒素限值定义，以锝[99mTc] 喷替酸盐注射液为例进行说明。锝[99mTc]喷替酸盐注射液内毒素限值为每毫升注射液不超过175/V，V为最大体积用量。该限值是根据《美国药典》通则85：细菌内毒素检查法中对内毒素限值的定义推演而来。人均体重按70kg 计算时，锝[99mTc]放射性药品注射剂内毒素限值为：

式中，V为最大体积用量。

综上所述，为了科学合理控制上述9 种锝[99mTc]放射性药品的内毒素限值，建议《中国药典》参照《美国药典》将该限值修订为150/V，V为最大体积用量。此外，为使该限值具体化和数字化，在修订时，建议根据其最大体积用量计算出限值的具体值。

4.2 讨论

由表2数据可以看出，国家药品监督管理部门尚未统一发布99mTc-MIBI 和99mTc-ECD 的 说明书，其放射性活度用量来源于药品生产企业的说明书，这种情况可能会造成不同厂家生产的同一品种，其说明书中规定的放射性活度用量不一致，最终导致内毒素限值计算结果不一致。例如对于99mTc-MIBI，某生产企业的说明书中，其放射性活度用量为370～1110MBq，并未规定最大体积用量。但是，另一家生产企业的说明书中，其放射性活度用量为555～925MBq，且规定一次注入体积不超过20ml。根据上述两个厂家的药品说明书，分别计算其相应的内毒素限值，结果见表2。由表2数据可以看出，计算出的上述两个厂家的99mTc-MIBI 注射液理论内毒素限值不一致，分别为7EU/ml 和8EU/ml。

因此，建议国家药品监督管理部门规范99mTc-MIBI 和99mTc-ECD 说明书，统一其放射性活度用量，为其内毒素限值的修订提供依据。