基于化妆品风险管理的检验模式构建初探

文/肖树雄 陈桂琴 梁柱业

在药品监管中，风险管理已被放在越来越重要的位置。2019年全国药品监督管理工作会议上，国家药监局焦红局长在部署六项重点工作中指出，“坚持风险管理理念，严防严控风险”“大力推进智慧监管，持续创新监管方式方法”。本轮机构改革以来，国家药监局从机构设置和经费保障上将化妆品监管重点突出来，这要求我们药检机构的同志在新时期必须坚持风险管理理念，创新监管方式，更好地为监管服务。本文结合近年来广东省化妆品风险监管经历，以及2019年广东省药检所创建国家药监局重点实验室的体会，思考药检机构如何在化妆品风险管理中发挥更大作用，探索构建以风险管理为核心的检验模式。

风险管理是社会组织或者个人用以降低风险的消极结果的决策过程，即在一个肯定有风险的环境里把风险减至最低的管理过程。风险管理的过程包括风险识别、风险分析与风险评价，以及选择风险管理技术和评估风险管理效果等。

一、化妆品风险管理概述

风险管理是社会组织或者个人用以降低风险的消极结果的决策过程，即在一个肯定有风险的环境里把风险减至最低的管理过程。风险管理的过程包括风险识别、风险分析与风险评价，以及选择风险管理技术和评估风险管理效果等。

近年来，我国的药品监管思路由以前的单纯强调药品安全发展为以风险管控为前提评估药品安全性的思维模式。目前，国内外化妆品的安全监管都很重视风险管理，其实质上也要求检验模式与之匹配。化妆品风险管理就是对已预估的风险采取适当管理措施，以尽量降低或减少其危害消费者身体健康的评估过程。化妆品风险管理的框架包括4 个组成部分：①风险管理架构的建立；②风险管理选项的评价；③风险管理决定的执行；④监测与评价。传统的化妆品监管模式一般是在化妆品投放市场的最后环节进行把关，但是这种模式往往存在效率低、靶向性不足等缺点。以风险管理为模式的监管方法，是对化妆品中可能存在的风险危害进行预防，从而有效地控制和降低化妆品安全事故的发生和发展，达到保证化妆品安全和消费者健康的目的。风险监管模式比传统的监管方法更能体现科学监管的本质与核心，应是化妆品安全监管的发展方向。

广东省是化妆品生产和消费大省，截至2018年底，全省持证化妆品生产企业2586 家，占全国55%以上；国产非特殊用途化妆品确认备案产品1 004 483 个，约占全国总数的60%；国产特殊用途化妆品注册品种5495 个，占全国总数的54%。可以看出，全省化妆品监管工作任务十分繁重，存在着监管企业多、产业产值多、从业人员多，与此相比较监管资源相对少的现象，为此必须实施有效监管以改变传统监管模式。

广东省从2013年开始引入风险管理国际标准（ISO 31000：2009），在监管中创新管理方式，构建了以事中事后监管为重心、以风险管理为基础的化妆品安全风险监管新模式，将监管重心、监管资源聚焦于安全风险，明确了政府主导风险管理、市场承担主体责任、社会各界齐抓共管的风险管理要求，形成了以预防为主，通过持续监测、识别、评估化妆品安全风险威胁，采取防控措施，促进市场主体责任落实，开展风险交流，使利益相关方特别是消费者采取适当措施降低风险威胁的安全治理模式。广东省药检所作为广东省药监局技术支撑单位，参与了化妆品安全监管新模式构建，拟定监测对象和监测项目。如在2015～2016年，以风险利益相关方为基础建立了六类监测对象的30 个监测项目。我们在新模式构建和实施中发挥了一定作用，也提高了对风险管理的认识。在化妆品检验中，作为政府设立的药检机构承担了行政许可检验和监督检验等任务，要转变思路，尽快将传统化妆品检验模式调整为强化风险管理的工作方式。

二、构建以风险管理为核心的检验模式

药检机构近几年开始承接化妆品检验，人员及检验设备等大多是借鉴以前药品检验方面的经验，从人员专业背景、仪器设备、标准物质，到检测方法、标准应用等均需要有一个转变过程，而思想观念和工作思路更需要有一个快速的转变。

（一）传统检验模式

药检机构主要承担化妆品的备案、许可（只有部分机构取得这个资质）和监督检验任务。理化项目检验一般由化妆品室（保化室）承担，微生物检验和毒理学检验分别由微生物室（生测室）和药理毒理室（药物安全评价室）承担，只要求机构通过CMA 认证和监管部门认定即可。其中监督检验以承接国家和省的抽检计划任务为主，抽样和检验分离，抽检计划一般未按风险监测结果制订，检验结果合格率往往都能够达到95%以上。这就是传统检验模式，其特点是检验机构与监管部门一般缺乏沟通，分别履行各自职责，药检机构在按CMA 认证项目完成检验后出具合格或不合格报告书，交给管理部门去处理。药检机构按一定程序受理、检验和报告结果，检验是被动式的。检验结果合格率高，有问题（安全风险）的产品往往没有抽检到，有限检验资源未能充分利用。

（二）风险检验模式

药检机构对安全风险进行监测和评价的检验模式（以下简称：风险检验模式）是化妆品风险管理的核心内容。其特点是风险检验模式为监管部门实施风险管理的一个部分，药检机构对影响化妆品质量安全的全过程风险因素进行监测和评价，并提供安全风险处置等建议给监管部门，检验机构与监管部门关系密切。为发现风险，药检机构的检验主动性大大增强，发现很多问题，不合格率提高，有限检验资源得到充分利用。监管部门建立化妆品风险监测机制，收集各类风险信息，持续开展风险监测和风险评估，输出风险清单、风险报告，可以有针对性制订监督检查计划，以随机抽查一般风险，专项整治关键风险，飞行检查有因风险，对化妆品行业实施系统性科学监管。例如，2015年广东省药检所对省内市售化妆品（线下）实施监督性风险监测，在8 个市的百货商场、超市、药店、批发市场、美容美发用品店、专营店等经营单位，对标示为广东企业生产的、有非法添加嫌疑的美白、祛斑和祛痘类产品进行针对性采样，共采集135 批，检出非法添加48 批，占35.6%。2015年广东省未开展评价抽验，集中开展了美白、祛斑、祛痘和面膜类产品非法添加的监督抽验，共计2137 批，不合格率16.6%。可以看出，以风险监测为先导的监督抽检，不合格率明显提升。

（三）风险检验模式构建

与传统检验模式相比，风险检验模式目的是对影响化妆品质量安全的全过程风险因素进行监测和评价，最大特点是主动性和针对性，实施效果是检验不合格率高，过程是采用很多非常规检验方法，这对检验机构要求比较高，必须加强基础设施和能力建设。风险检验模式的特征主要有以下几点。

与传统检验模式相比，风险检验模式目的是对影响化妆品质量安全的全过程风险因素进行监测和评价，最大特点是主动性和针对性，实施效果是检验不合格率高，过程是采用很多非常规检验方法，这对检验机构要求比较高，必须加强基础设施和能力建设。

一是建立及时风险上报机制。风险检验的核心是及时发现风险，提出风险处置建议，因此要建立一种及时风险上报机制。如检验发现新的（或未报道的）非法添加物质，检验发现预期可能大规模扩散的情况，检验发现国内未列而国外已列入禁用物质的情况，对出现不良反应投诉产品检验发现风险物质或禁用物质的情况。

二是扩大知识结构，增加人数。人力方面，药检机构原人员多数具医药或化学背景，应增加这类专业背景以外人员进行新技术应用和风险评估方面研究；业务拓宽之后，须新增加人员，不仅是做检验工作，还需有专人收集风险信息和对检验结果进行评价分析。

三是配置专用设备。配置高分辨检测设备进行筛查或结果确证；配置生物测定等非常规装备或设备。

四是主动发现问题。有条件机构对人员尽量进行专业化分工，如可按类别成立各技术小组，如染发剂、防晒剂、防腐剂等，在检验中主动发现问题（如检验过程中发现未知色谱峰），持续跟踪标准或法规变化，起草或修订方法。

五是强化检验过程质量控制和数据控制。不合格检品需要进行复检，对操作（环境和人员）一致性和数据质量要求较高，所以要强化检验过程质量控制和数据控制。

在计算二阶邻近距离时，首先要为每个数据点生成长度为K的邻居列表Oi。Oi通过在高维空间数据上构建vantage-point树并在树上进行最近邻居搜索生成，时间复杂度为O（N log N）。BH-SNE中的参数perplexity（ρ）决定了算法近似程度，在ST-SNE中规定邻居列表长度K=3ρ。根据数据集的不同，ρ的典型值为10-100，故邻居列表Oi的长度一般为30-300。这将后续计算数据点间距离的时间复杂度由 O（N2）降为了 O（KN），同时可以得到可靠的降维结果。当所有数据点的邻居列表Oi生成完毕后，即可根据式（8）计算数据点间的二阶邻近距离。

六是建立非标方法（补充检验方法）。按已有标准未能检出的“未知物”，必须建立非标方法才能检出。

七是做好检测能力储备。对于刚发布但未在实验室用过的新方法须扩项作为方法储备。同时，对标准物质、特殊试剂与耗材也应有一定的储备。

八是收集异常信息。将检验过程中异常情况收集起来汇总到监测报告中进行分析，作为继续跟踪问题的线索。

九是加强应急演练。机构须加强学习，及时了解现阶段媒体有关热点和可能出现的安全风险，形成知识储备。加强应急演练，以便能够及时承接国家药监局和省药监局的应急监测任务。

（四）风险检验模式多维特性

风险检验模式多维特性主要体现在拓宽知识面，增强多维度发现和识别风险能力。广东省化妆品安全风险监管新模式中归纳出近30 个风险因素，但药检机构更多关注的是化妆品的质量风险（如非法添加禁用物质、超量使用限用物质等）。纵观化妆品的风险因素，还有非法生产、非法经营、非法标签标识、非法使用等风险。新销售业态往往是当前化妆品消费热点，也会成为风险高发点，这要求我们在进行风险检验模式时必须拓宽知识面，如化妆品管理法规、标签管理、皮肤医学、化妆品配方设计等，才能提高发现和识别风险的能力。多维特性主要表现在以下几点。

一是标签标识。按《化妆品标识管理规定》的要求细化标签标识内容作为检查表，每批受检产品都必须填写并进行分析，重点关注标签标注成分是否与注册或备案信息相符，批文或备案号是否正确，特殊成分或特殊使用人群是否有标注警示用语等。

二是皮肤医学。根据医学知识，将化妆品的各项宣称，如祛痘、美白、敏感肌肤修复等临床用药相关知识收集列表，作为监测非法添加“怀疑对象”和建立方法首选。

三是不良反应监测。设计方案，对不良反应监测报告有问题的产品进行主动检验，寻找其中的“物效关系”，作为发现风险的线索。

四是配方和使用。如根据配方设计原理，主动监测眼部、口唇使用和儿童使用等多次使用又不能多加防腐剂的产品的微生物限度，从中发现问题。

五是动物替代方法研究。动物实验替代方法即利用简单的生物系统，体外培养的细菌、细胞、3D 重建组织、器官或非生物构建体系（如计算机模型）替代实验动物，这些方法目前已成为化妆品安全性评价的重要研究方向。

六是生物检测技术研究。EGF（表皮生长因子，人寡肽-1）尚未批准作为化妆品原料使用，但有媒体报道和生产厂商宣传已在某些化妆品中添加或冒充为寡肽-1 添加，为此今年国家药监局专门发布了相关的使用风险警示。可进行研究，利用生物检测技术（如ELISA）建立化妆品中EGF 的检测方法作为发现在化妆品中使用EGF 的安全风险。

三、提升风险检验水平的若干探索

上述已简要介绍了药检机构如何构建以风险管理为核心的检验模式和主动积极发现风险的途径，但基于分散方法和分散基础数据进行检验及以此进行的分析评价，效率仍然很低，发现风险的能力也不是很强。为更好服务化妆品风险管理，我们正在思考、探索如何提升风险检验技术水平。

（一）构建化妆品中禁限用物质质谱筛查平台

这几年化妆品检测方法发布很多，而且还有很明显的特色，就是越来越向“一测多评”方向发展。这本是无可厚非，因为化妆品检测跟药品不一样，它是将通用方法应用于千变万化的产品。但也存在着明显的缺点，比如，化妆品染发剂、防晒剂、激素、抗感染、抗过敏等已有同时检测多成分的测定方法，一方面，规定的成分多但很多成分从来没检出过（如41 种糖皮质激素检测方法常见检出的仅10 种左右，32 种染发剂检测方法常见检出的已统计是16 种），存在“方法浪费”，功能类似而结构不同（响应值相差很大）成分置于同一方法也显得牵强附会；另一方面，造假分子钻标避检，经常会非法添加一些法定方法之外的成分，存在“方法不足”，迫使我们必须不断修订原方法和建立新方法。为使检测方法应用范围既恰当而又不致“漏网”，必须在“浪费”和“不足”这一对立矛盾中取得平衡，筛查平台（方法）应运而生。以化妆品中禁限用组分为对象，对各种成分按功能作用和化学结构进行分类，建立包含系统针对化妆品禁限用组分的信息平台、质谱筛查平台和检验结果大数据的数据库，建立基于高分辨质谱的高通量检测方法，高效发现或识别禁限用组分。筛查出的组分再由相应的常规法定方法进行检验，其检验结果可供执法用。

（二）构建实用基础数据库

经过多年的发展，目前化妆品已有很多数据库，在风险评估和监管工作中可以引用。如国家药监局数据库已经积累大量各类化妆品产品注册和备案数据信息，建立了化妆品生产企业数据库，收集了大量的化妆品生产企业的数据信息，但是这些海量的信息处于信息割裂和数据闲置状态，应用起来非常不便，利用率低。化妆品监管主体多次变换，化妆品标准和方法散落在各个部门，存在着国家标准、卫生规范和安全技术规范及局发文等，标准使用不方便。用于风险评估的人体基础数据库多来源于欧美人群，不大适合于中国人群。原料数据库部分数据老化，缺乏近几年的研究数据和安全风险数据。凡此种种都需要我们进行研究、充实与更新，构建实用基础数据库，方便风险评估，提高风险管理效率。

（三）基于大数据加强信息化建设

通过收集化妆品产品大数据信息和监管人员的工作需求，建立统一规范的化妆品产品数据标准并构建产品数据库。结合导入已有的化妆品生产企业数据库的信息，通过聚类分析、关联性分析、智能搜索引擎、人工智能识别、数据挖掘等信息化技术，实现安全性风险信息的标准化识别、预警，并对化妆品产品和企业安全性风险进行分级分类，例如可以将风险等级设计为A、B、C、D 四级，由A 至D 风险逐渐加大。监管部门将监管力量向C、D 两级风险较大的企业或产品倾斜，加大该级别企业或产品的检查频次和抽检样品数。这种风险管理措施不仅大大提升化妆品监管的信息化、自动化水平，而且对科学合理使用监管资源具有很好的效果。与此同时利用大数据构建化妆品标准、风险监测、检验结果库数据模型并实施应用研究，从而实现基于风险管理的化妆品监管科学化和信息化。

经过多年的发展，目前化妆品已有很多数据库，在风险评估和监管工作中可以引用。