下肢动脉硬化闭塞症支架内再狭窄的腔内治疗研究进展

张丹，刘明，郝清智，赵波，赵亚男，张大伟

(1山东中医药大学，济南250014；2山东中医药大学附属医院)

近年来，腔内血运重建已成为外周动脉疾病(PAD)首选的治疗方式。支架置入术是一种扩张、开通狭窄、闭塞的病变血管的微创手术方式，该术式具有创伤小、风险低、并发症少的优势，已成为下肢动脉硬化闭塞症介入治疗的标准治疗方式之一。但随着支架的广泛使用，支架带来的问题日益凸显，如支架断裂、支架内再狭窄(ISR)等，这些问题限制了支架的使用，也成为了导致病情反复甚至恶化的重要原因之一。因此，寻找有效治疗ISR的方法迫在眉睫。与普通外科手术方式相比，腔内治疗方法并发症发生率更低，技术成功率更高，对于严重肢体缺血和药物治疗未成功的患者，此手术方法能够在短期内迅速改善肢体缺血症状，预后良好，逐渐成为患者的首选治疗方式。目前临床上常用的腔内技术有球囊扩张术、支架重复置入以及减容手术等，随着多种技术的革新及推广，临床证据充足，为ISR的治疗提供了可靠依据。现将下肢动脉硬化闭塞症ISR的腔内治疗研究进展综述如下。

1 ISR概述

使用外周支架的随机对照研究显示，在股浅动脉和近腘动脉病变中，支架置入术与球囊扩张成形术相比，短期内有较好的通畅率[1～3]。然而，支架置入是把双刃剑，扩张、开通病变血管的同时，随之而来的内膜增生持续威胁着支架的通畅率。有报道称，股浅动脉支架置入术后1年内ISR的发生率为19%～37%[1,3～5]。此外，ISR的发生风险会随着病变长度的增加而增加[6]。

目前对于ISR的诊断非常明确，血管造影时在支架区内或支架近、远端相邻的管腔狭窄>50%[7]，即可认为发生了ISR。Mehran系统地描述了支架内狭窄的形态特征，并按照病变范围分为从Ⅰ至Ⅳ，4个等级，主要形态为局灶型、弥散型、增殖型和闭塞性[8]。使用血管内成像可以更好地描述和评估ISR[8,9]，可以通过血管内超声或光学相干断层扫描(OCT)进行判断，这对于识别ISR的潜在机制具有指导意义。血管内超声被用于判断新内膜增厚的存在以及支架展开外扩张时适当球囊尺寸。OCT可更详细地进行ISR病因学评估，能突出显示金属裸支架内再狭窄(BMS-ISR)和药物洗脱支架内再狭窄(DES-ISR)之间的形态差异。

支架置入术后或血管成形术后机械性动脉壁损伤导致血管慢性炎症，进而引起的内膜增生被认为是发生ISR的主要机制。已有大数据显示，ISR是由支架引起的动脉损伤和新生内膜增生所致，ISR的发生率与支架长度及病变动脉周围的血流动力学有明显相关性[10]。PAD的手术治疗目的主要是重建血流通道，改善肢体血运，当患者发生ISR时，并伴有间歇性跛行、静息痛、溃疡或坏疽时，已具备再次手术治疗的指征。

2 下肢动脉硬化闭塞症ISR腔内治疗手术方法

2.1 球囊血管成形术(PTA) PTA是用于ISR的最早治疗方式之一。此手术方式在技术上相对简单，风险较低，短期内也可达到相对满意的结果。手术时通常会选择高压球囊或非顺应性球囊来获得最佳的治疗效果，手术治疗时，一般建议选择球囊直径与动脉管径的比例为1.1∶1[11]。然而，即使手术成功，远期通畅率仍然不能保证，Tosaka等[12]采用PTA治疗133例股浅动脉ISR患者，随访发现，6个月病变血管的通畅率为69%，在12个月时，通畅率降低为23% 。Armstrong等[13]则给出了更令人失望的结果，股浅动脉6个月内的通畅率仅有27%。虽然PTA治疗术后短期内血管造影结果可能显示出明显的改善，但组织增生在最后一次球囊扩张后的几分钟后会再次发生，远期通畅率堪忧。对于ISR的治疗，PTA虽然不是最佳选择，但是其通畅效果立竿见影，为短期内急需改善血运且经济条件受限的患者实施PTA手术，未尝不是好的手术策略。

2.2 金属裸支架(BMS)重复置入 BMS置入，尽管会增加血管壁损伤，但随后发生的新内膜增生及原发性病变与PTA相比，BMS置入短期内在一定程度上发生ISR的风险更低。在ISR的患者中，BMS重复置入是能立刻改善病变血管内径，术后立即获得较好结果的最佳手术方案之一。一项大型随机试验[14]比较了PTA和BMS重复置入在ISR患者的治疗效果，发现短期内BMS的直接血管造影结果更优越、通畅率更好；然而，在6个月的随访期间，BMS的晚期管腔狭窄、闭塞发生率增加，与单纯的PTA相似。还有研究发现，镍钛合金支架可以减少再狭窄[15,16]，但即便如此，术后1年和3年的通畅率也仅为75%和66%。虽然BMS重复置入可能会改善ISR患者的病变血管短期的血管形态，但两个叠加的支架仍然会导致新一轮的内膜组织增生，造成管腔狭窄、闭塞。此外支架的重复使用会增加支架断裂的风险，导致病变血管发生血栓等其他并发症。总之，支架的使用，短期内可获得有效管腔，改善肢体缺血症状，但是多重支架所导致的并发症及风险不可避免。尽管如此，BMS也并非不可使用，针对病变特征使用BMS，同样可以使患者获益。

2.3 准分子激光斑块消蚀术 准分子激光等减容技术的发展使得通过物理方法，移除新生内膜组织或新生动脉粥样硬化斑块变得可能，并逐渐成为一种新的治疗ISR的方法。该技术首先通过装置去除过多的增生内膜组织，随后进行低压球囊扩张，使病变血管恢复基本通畅。PATENT(使用涡轮增强器和准分子激光进行ISR治疗)研究[17]结果提示：准分子激光斑块消蚀术治疗股浅动脉长段ISR病变是安全的，不会造成支架内的急性损伤，6个月时的通畅率为64.1%，12个月时的主要通畅率并没有显著降低。这项研究证实了准分子激光斑块消蚀术的有效性，优于PTA及BMS重复置入，为临床治疗提供了新思路。Shammas等[18]对准分子激光斑块消蚀术治疗股浅动脉ISR进行了初步总结，研究结果显示，此手术方式在短期(6个月内)能够保持较好的通畅率，超过2年，其通畅率无法得到保障。目前多项临床资料显示准分子激光斑块消蚀术6个月的通畅性尚可，条件允许情况下，此术式同样可以为患者带来益处，但其在国内尚未普及应用。

2.4 斑块旋切术 移除阻塞管腔的增生组织是恢复管腔通畅的惟一有效手段。早期一些小型研究使用了斑块旋切术，但是由于器械管径不匹配，不适合用于再狭窄频繁部位的小血管或远端血管，故研究结果有待考虑。Shammas等[19]使用斑块旋切装置治疗股浅动脉ISR，6个月和12个月时完成了对27例患者(29条肢体)的随访，6个月时再次手术干预(TLR)发生率为14%，12个月时为41%。研究[20,21]发现，与PTA相比，斑块旋切术在6个月时的TLR率更低，但12个月时通畅性明显下降，TLR发生率更高。虽然使用斑块旋切装置可以对支架内增生的组织进行切除，但是此装置未被批准用于ISR的治疗，旋切刀片可能会钩入支架，损伤病变血管，或者造成设备损坏，甚至无法取出。目前减容技术已经在国内广泛应用于临床，手术可立即获得更多有效管腔，并为重复手术提供可能性。旋切刀片损伤支架的发生率与手术者的操作有关[21]，有效的学习曲线能够降低此类并发症的发生。

2.5 切割球囊 切割球囊是一种外表面轴向装有小型刀片的球囊，这种球囊在进行扩张的同时可对血管病变部位的斑块进行切割，通过切开新内膜组织，从而在球囊扩张中可以更好地固定球囊，理论上还可以更好地将增生组织压缩至血管壁，降低管腔的几何形态丢失，充分扩张管腔，达到重建血流通道的目的。切割球囊的轴向刀片在扩张成形时，可以减少对血管壁创伤，减轻血管壁的炎性变，从而达到减缓新生内膜的形成。Dick等[22]对切割球囊的临床效果进行了一项小型研究，将平均病变长度为8 cm的股动脉病变的40例患者随机分组，6个月时切割球囊组的再狭窄率为65%，PTA组的再狭窄率为73%；由于研究样本受限，短期的随访研究过程中，两组的通畅率均令人失望，切割球囊组并未体现出其优势，但并不排除切割球囊在更局限性的病变中有更好的效果的可能。

2.6 药物洗脱支架(DES)置入 DES是一种利用裸金属支架平台携带抗血管内膜增生的药物，在血管局部洗脱释放，有效抑制内膜增生，从而达到预防ISR的一种支架。DES的有效应用可极大减少血管再狭窄和TLR的发生率。DES的应用在冠状动脉病变中更常见，应用较多的主要有紫杉醇或西罗莫司/西罗莫司类似物(依维莫司或佐他莫司)DES，专门用于减少和预防ISR。目前应用于临床的DES主要有两种，一种是西罗莫司-DES，另一种是依维莫司-DES。有数据显示，与西罗莫司-DES相比，依维莫司-DES具有更高的药物输送水平(依维莫司-DES 2 251 g/cm2vs西罗莫-DES 901 g/cm2)，随访(15±9)个月，支架发生断裂概率更低(1.8%)[23]。Tomoi等[24]的一项小型单中心研究结果显示，DES在股浅动脉ISR中的应用结果是明显优于BMS，二者手术成功率无明显差异，2年内免于再次手术处理分别为79.3%、20.2%，且DES组用于膝下病变后1年的再狭窄率仅为14.1%。Zeller等[25]曾报道，使用Zilver PTX紫杉醇DES治疗119例股浅动脉ISR后，6个月时的初始通畅率为95.7%，12个月内通畅率为78.8%，24个月内有60.8%的患者无需TLR；在随访过程中，仅有1.2%的患者在12个月时发生支架断裂；这在一定程度上说明，双重支架的置入，几乎不会影响血管腔的完整性，血流通畅可以得到保证。

2.7 药物洗脱球囊(DCB)成形术 DCB可向ISR部位递送抗增殖药物而不留下额外的支架，便于病变部位的再次手术处理。尽管DCB在新发病变中的价值仍然存在争议，但已被证实对BMS-ISR和DES-ISR患者确实有效[26]。使用DCB治疗ISR具有以下优点：DCB能够将抗增殖药物有效地传送至病变血管壁；与减容设备相比，DCB的安全性更高，避免了旋切术的缺点，例如潜在的远端动脉的栓塞或血管破裂；DCB不在腔内留下任何东西，降低了金属支架的利用率[27]。Krankenberg等[28]曾对DCB治疗股浅动脉ISR的效果进行评价，此项研究纳入了119例来自多中心的符合标准的患者，发现DCB组较PTA组有更好的远期通畅率。Virga等[29]发现DCB治疗股浅动脉ISR 1年内的通畅率为70.3%。Liistro等[30]同时发现，在DEBATE-ISR试验中，使用DCB治疗股浅动脉ISR，再狭窄复发率更低，随访1年时，DCB组的TLR发生率为13%，PTA组为31%。最近，Brodmann等[31]研究显示，使用DEB治疗股浅动脉ISR患者，1年的TLR率仅为7.3%。目前多项临床研究证明了DCB治疗ISR的有效性，做好充足的管腔准备，能够更大程度增大药物的利用率。

对于ISR，尽管已经提出了多种多样的腔内治疗方案，但ISR的病因(包括从平滑肌细胞增殖到新生动脉粥样硬化的多种病理过程)复杂，其远期通畅率仍然得不到保障。ISR的发生与平滑肌细胞的增殖有关，为了减少新生内膜形成，减缓平滑肌细胞增殖和迁移是根本方法。多项临床证据提示，DES和DCB均能为ISR患者提供较好的治疗结果，选择单一技术进行靶病变的治疗时，没有明确的支架置入禁忌证前提下，重复放置DES是最佳方案，考虑到避免额外支架的永久稽留或支架断裂等情况，DCB则是一个合理的治疗手段。而对于一些严重的ISR病变，单纯的药物洗脱技术无法解决所有的问题，如内膜弹性回缩导致的即时的管腔丢失，因此，需要借助多种复合技术方法处理病变。在减容技术运用的基础上，结合药物洗脱技术的治疗方式逐渐扩大在临床中的应用，Loffroy等[32]已经证实，在重度钙化的病变中，运用减容技术结合药物洗脱球囊，远期通畅率良好，减容技术的应用，增加了药物的吸收性和有效利用度。选择更好的抗增殖药物，完善最佳的载药工具，将会是治疗ISR将来的发展方向。