亲环素A/CD147信号通路在心血管疾病中作用的研究进展

苏红燕，马衣热·耐比，曹晓青，李香，张小娟

(1山东省胸科医院，济南 250014；2新疆喀什地区肺科医院)

亲环素A(CyPA)是广泛分布在细胞内的蛋白，属于亲环素家族的一种细胞内伴侣蛋白，有肽酰脯氨酰顺反异构酶(PPIase)活性[1,2]，在许多重要的生物学功能包括蛋白折叠、运输和T细胞激活等过程中有重要作用。在CyPA介导的信号传导过程中，CD147是最主要的CyPA受体[3]。CD147属于细胞外基质金属蛋白酶诱导剂之一，广泛分布在整个跨膜糖蛋白中，属于免疫球蛋白超家族。既往研究已证实，CyPA及其受体CD147在炎症、病毒感染、肿瘤等病理过程中起重要作用[2～5]。近期研究显示，CyPA/CD147信号通路与多种心血管疾病密切相关。现就CyPA/CD147信号通路在心血管病中的作用研究进展进行综述。

1 CyPA与CD147的结构、表达和功能

CyPA是Fischer等首先在1984年从牛胸腺中分离的一种细胞溶质蛋白，是细胞免疫抑制剂环胞素A(CSA)细胞内作用的靶点[5,6]。CyPA是含量最丰富的亲环素家族成员之一，相对分子质量为18 kD，主要由八条反向平行的β折叠片段形成桶状结构，两条α单环围绕其周围，七个芳香环和其他疏水残基共同形成一个紧密的疏水中心，此处即为CsA与其结合的位点。原型CyPA最初认为其主要存在于组织细胞胞质中，此后证实其广泛分布于各种原核及真核生物组织中[7]。CyPA主要存在于内皮细胞、单核—巨噬细胞、血管平滑肌细胞、心肌成纤维细胞、激活的血小板等多种细胞内[5～9]，但在炎性刺激如缺氧、感染、氧化应激及其氧化应激诱导剂等条件下，机体可分泌CyPA到细胞外间隙。CyPA作为近期新发现的促炎性因子，具有蛋白折叠、运输、T细胞激活等生物学功能，与多种疾病包括病毒感染、神经退行性变、肿瘤、类风湿性关节炎、脓毒症、哮喘、牙周炎、衰老等密切相关。

CD147即细胞外基质金属蛋白酶，是免疫球蛋白超家族成员之一，相对分子质量为50～60 kD，在造血细胞、上皮细胞、内皮细胞和白细胞等多种细胞中表达，具有刺激基质金属蛋白酶活性、激活淋巴细胞、运输白细胞和激活血小板等多种功能[3,10]。CD147是CyPA的细胞表面受体，在CyPA介导的信号传导过程中起到重要的作用[3,10]。大量研究显示，CyPA/CD147信号传导通路在多种疾病包括肺动脉高压[11]、慢性阻塞性肺疾病[12]、类风湿性关节炎[13]等中被激活。目前动物及人体试验证实，CyPA/CD147在多种心血管疾病的病理过程中起重要作用[5,14～17]，进一步探讨作用机制有利于为早期防治心脏疾病提供新的科学依据。

2 CyPA/CD147信号通路在心血管病中的作用

目前研究表明，CyPA/CD147信号通路参与了动脉粥样硬化、冠心病、心肌肥厚、心肌炎和腹主动脉瘤(AAA)等心血管疾病发生、发展过程。

2.1 CyPA/CD147与动脉粥样硬化、冠心病 内皮功能损伤是引起动脉粥样硬化性疾病发生发展的初始促发因素[18,19]。AMPK/eNOS信号通路在血管内平衡和血压调节过程中起重要作用[20]。CyPA广泛分布于各种组织细胞中，细胞内CyPA具有多种功能，包括细胞内运输、信号传导、转录调控等[21]。CyPA在Nox酶如p47phox的易位过程中起到至关重要的作用，其中p47phox促进血管平滑肌细胞增殖。由于Nox酶产生的ROS可激活其他氧化酶系统，CyPA和Nox酶可以协同促进ROS的产生，从而增强氧化应激反应[1]。机体发生氧化应激反应时可以促进CyPA分泌至细胞外，从而刺激内皮细胞产生黏附分子，发生细胞凋亡以及炎性细胞的转移[22～24]。大量研究已经证实，细胞内及细胞外的CyPA均可促进内膜增厚、AAA、动脉粥样硬化、心肌肥厚以及冠心病等疾病的发生。

冠心病是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型，严重危害人类健康。据发病特点及治疗原则不同分为两大类[25]：慢性冠脉疾病(CAD)，包括稳定型心绞痛、缺血性心肌病和隐匿性冠心病；急性冠脉综合征(ACS),包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。进一步探讨其相关发病机制，对有效防治冠心病有着重要的临床意义。基于上述基础研究结果，许多临床研究围绕CyPA在冠心病患者中的预测价值进行[25,26]。

May等[27]试验证明,CyPA参与了心脏心肌缺血和再灌注损伤的过程。大量实验数据显示，CyPA对ACS可能也有预测价值。Yan等[28]报道：与稳定型心绞痛和对照组相比，不稳定型心绞痛、急性心肌梗死患者血浆中CyPA水平明显升高。此研究与Satoh等[29]试验结果一致，他们发现稳定冠心病患者解剖学方面的严重程度与其血浆CyPA水平密切相关。CyPA/CD147激活途径在易损动脉粥样硬化斑块发展中发挥作用[30]。在兔急性心肌梗死动物模型中，CyPA在左室壁中高表达，给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物——雷米普利可提高抗氧化酶活性，从而引起左室CyPA表达显著下降、LVEF明显提高，显著抑制左室重构[28]。而且，在心脏缺血再灌注动物模型中，抑制CyPA/CD147信号通路后可明显减少心肌梗死面积、保护心脏收缩功能[7]。这些研究结果显示，急性心肌梗死后心脏组织中CyPA水平持续增高，其可能是左室重构和收缩功能异常的标记物。血浆CyPA可由单核细胞和对氧化应激、炎症发生反应的血管壁细胞分泌，同时也可由受损的心肌细胞和间质纤维细胞分泌[7]。STEMI患者的循环血浆中CyPA水平持续性增高，可能反映机体处于强烈的氧化应激反应和促炎症反应状态[7]。

Satoh等[29]研究亦证明，血浆CyPA、CD147水平在CAD患者中明显升高；且CyPA是评价经皮冠状动脉介入术(PCI)、冠脉搭桥术(CABG)等治疗效果的重要方法。Huang等[31]探讨了55例给予PCI术的STEMI患者血浆CyPA水平与左室重构的关系，发现血浆CyPA水平降低者6个月后左室功能明显优于血浆CyPA水平未降低者。此研究与Satoh等[29]试验结果一致。与STEMI患者血浆C反应蛋白水平相比，血浆CyPA水平对于预测左室功能有更大的临床意义。推测可能原因为：CRP、IL-6仅仅是炎性反应的标志物；而CyPA不仅与血管壁炎性反应相关，而且与血管壁氧化应激反应密切相关。同时Satoh等[29]试验还表明，STEMI患者通过抑制CyPA/CD147信号通路减少血浆CyPA水平，从而保护左室功能。稳定冠心病患者解剖学方面的严重程度与其血浆CyPA水平密切相关。Seizer等[7]发现，敲除CyPA-/-小鼠CD147不会减少缺血再灌注损伤造成的心梗面积；而CD147-/+小鼠可以通过减少单核/巨噬细胞的聚集作用，从而保护心肌免受缺血再灌注的损害。由此可见，CyPA/CD147信号通路与冠心病的发生、发展密切相关。

2.2 CyPA/CD147与心肌肥厚 心肌肥厚是心脏对血流动力学压力的适应性反应，常见的两大分类为生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚。其中，病理性心肌肥厚是心脏对各种慢性压力刺激如高血压、冠心病、心肌梗死、代谢性及糖尿病性心肌病、瓣膜性心脏病等发生的适应性增生，最终引起心室重构和心力衰竭[32]。

在分子水平上，心肌细胞肥大主要表现为细胞体积增大、蛋白合成增加、肌小节重构增加[32]。心肌肥厚是一种复杂的、多因素的病理生理过程，它涉及多种细胞和分子系统。由此可见，为防止心肌发生病理性重塑、延缓心衰发生进程，充分了解分子水平上心肌肥厚的发病机制尤其重要。目前大量研究显示，心肌肥厚分子方面的主要发病机制包括机械应激、体液刺激、胚胎基因转录程序的转换、炎性刺激以及氧化应激作用等。其中，交感神经系统和肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)是被广泛研究的神经激素机制。既往大量研究发现，AngⅡ在心肌肥厚的病理发病过程中有十分重要的作用[9]。AngⅡ在ROS产生、炎性因子的分泌、Ca2+的调节等方面起着关键作用，且可以直接引起心肌细胞肥大、激活肥厚基因[26]。近期研究证实，在心肌肥厚的发病机制中，RAAS与CyPA/CD147信号通路密切相关[33]。

Satoh等[34]研究发现，CyPA和AngⅡ可协同促进ROS的产生，从而引起心肌肥厚、心肌细胞外基质重构、心功能不全。Satoh等[9]研究显示，ApoE-/-小鼠经AngⅡ干预后更易发生心肌肥厚；且与ApoE-/-CyPA+/+小鼠相比，ApoE-/-CyPA-/-小鼠发生心肌肥厚的几率明显降低。缺少CyPA的心肌纤维细胞，经AngⅡ干预后ROS的产生明显减少，细胞增殖和迁移均明显受抑制[35]。上述研究证实，在AngⅡ刺激的心肌肥厚中，CyPA通过增加ROS产生及刺激心肌纤维细胞增生、迁移，直接促进心肌细胞肥厚发挥作用，但未明确CyPA的受体。

既往研究显示，CD147与肺动脉高压、动脉粥样硬化、血小板激活等心血管疾病密切相关。Suzuki等[36]对CD147-/+和CD147+/+小鼠进行主动脉结扎术(TAC)，发现与CD147+/+小鼠相比，CD147-/+小鼠的心脏重量/体质量明显降低；且心脏彩超结果显示，CD147+/+小鼠比CD147-/+小鼠更易发生心肌肥厚、心脏扩大。可见，CD147在心肌肥厚及心衰发生、发展过程中同样起到重要的作用。

Yurchenko等[37]研究报道，CD147以CsA依赖性方式与细胞外CyPA相互作用。研究[38]证实，CyPA在体外H9C2心肌细胞肥大发生发展中起着十分重要的作用；由AngⅡ诱导的H9C2心肌细胞发生肥大时，CyPA及其受体CD147的表达明显升高；同时应用褪黑素干预治疗后，CyPA和CD147表达明显降低。由此可见，CyPA/CD147信号通路在AngⅡ诱导的心肌肥厚中被激活，而褪黑素通过其潜在的抗氧化特点抑制AngⅡ诱导的心肌肥厚。抑制CyPA/CD147信号通路至少是褪黑素抑制AngⅡ诱导的心肌肥厚的发病机制之一，其中可能还包括其他信号通路。综上所述，我们推测CyPA/CD147通路可能是将来治疗心肌肥厚的新靶点。

2.3 CyPA/CD147与心肌炎 心肌炎指由各种原因引起的心肌炎性损伤所导致的心脏功能受损，包括收缩、舒张功能减低和心律失常。病因包括感染、自身免疫疾病和毒素/药物毒性三类，其中感染是最主要的致病原因，病原体以病毒最为常见，包括肠道病毒(尤其是柯萨奇B病毒、CVB3)、腺病毒、巨细胞病毒、EB病毒和流感病毒等。

Seizer等[39]通过应用CyPA抑制剂——NIM811，探讨了CyPA在CVB3导致的心肌炎中的作用。发现：①CyPA和CD147在CVB3引起的心肌炎中明显升高；②CyPA对心肌炎患者的巨噬细胞、T细胞有明显的聚集作用；③应用CyPA抑制剂——NIM811可以有效防止心肌发生纤维化。这些结果证实，CyPA和CD147在CVB3引起的心肌炎中起重要作用，是治疗心肌炎的新靶点。同时，Seizer等[39]发现102例心肌炎患者心肌标本中CyPA和CD147表达明显升高，发现CyPA主要由巨噬细胞、淋巴细胞及平滑肌细胞分泌。由此可见，CyPA和CD147在心肌炎的病理生理过程中有重要作用，是心肌炎的重要标志物之一。

2.4 CyPA/CD147与AAA AAA形成的直接原因是动脉壁发生慢性炎性病变，同时伴随动脉壁弹力纤维和胶原纤维的降解、损伤等退行性病变，使得腹主动脉壁机械强度显著下降，致使动脉壁局限膨出而成瘤[40]。Key机制包括血管平滑肌细胞的衰老、氧化应激反应的发生、促炎性因子的产生，以及基质金属蛋白酶的增加等，从而降解细胞外基质。由此可推测，CyPA与AAA的发生相关。Satoh等[34]研究发现，ApoE-/-小鼠经AngⅡ干预后易发生AAA；且与ApoE-/-CyPA+/+小鼠相比，ApoE-/-CyPA-/-小鼠发生AAA的几率明显降低。ApoE-/-CyPA-/-小鼠分泌炎性因子明显减少，且动脉壁弹力纤维和胶原纤维的降解、损伤等退行性病变，以及动脉扩张发生率明显降低。同时Satoh等[34]研究显示，ApoE-/-CyPA+/+小鼠经AngⅡ干预后出现动脉瘤破裂及猝死的发生率约为40%，而ApoE-/-CyPA-/-小鼠出现上述心血管事件发生率明显降低。因此，CyPA可能是将来治疗动脉瘤的新靶点[41]。2009年，Weintraub等[40]明确强调CyPA对于AAA的发生是一个必不可少的蛋白。然而，CD147亦广泛存在于人类动脉瘤标本中。

大量研究显示，CyPA/CD147信号通路在动脉粥样硬化、冠心病、心肌肥厚、心肌炎、AAA等心血管疾病中具有潜在的、重要的作用，是预防及治疗心血管病的新靶点。然而，目前CyPA/CD147及其下游信号通路在心血管疾病的研究尚处于初步阶段；仍需通过大量的基础及临床试验，进一步深入探讨其在心血管疾病的具体作用机制。为完善相关心血管病的发病机制提供更加重要的依据，也为心血管病的早期发现和防治、改善预后以及提高心血管病患者的生活质量等方面，提供新的治疗靶点及治疗手段。