肺小结节恶性概率预测临床模型构建

夏晓明，施仁忠，张亚峰

(上海市第六人民医院金山分院，上海 201599)

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，2015年中国国家癌症中心统计数据显示肺癌发病率为733.3/10万，其发病率居男性首位，女性第二位，其病死率为610.2/10万，男女病死率均居癌症死亡之首[1]。肺癌筛查是降低肺癌病死率、提高肺癌生存率的有效手段。随着肺癌筛查广泛开展，大量肺结节被意外发现。肺结节是指肺内直径小于或等于3 cm的类圆形或不规则形病灶，影像学表现为密度增高的阴影，可单发或多发，边界清晰或不清晰。如何对肺结节进行鉴别诊断，快速明确其良恶性，尽早切除恶性结节，显得尤为重要。在肺结节诊治中，肺结节越小，越难诊断。因此，本研究选择本院近5年来经手术治疗的245例≤2 cm肺小结节，对相关资料进行分析，构建肺小结节恶性概率估算临床模型。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2013年1月～2017年12月，经手术切除并有明确病理诊断的245例肺小结节患者，因有咳嗽、咳血、胸痛等症状到医院就诊检查发现肺小结节者123例、因体检或肺癌筛查等原因检查发现肺小结节者122例，其影像学检查显示肺窗中肺小结节最大径为4～20 mm，其中男96例、女149例，年龄22～82(60.19±11.21)岁。所有患者采用双腔气管插管全身麻醉，健侧单肺通气。胸腔镜手术236例，muscle-sparing开胸手术9例。手术方式为肺结节楔形切除术、肺段或肺叶切除术加淋巴结采样，采样淋巴结为肺门和纵隔淋巴结，术中切除术的肺组织及淋巴结均行快速冰冻病理检查，如为良性病变，则结束手术；如为原位癌、微浸润腺癌，则行淋巴结清扫；如为浸润性腺癌、鳞癌或腺鳞癌，则行肺叶切除术加淋巴结清扫。术后将手术切除术的肺组织及淋巴结重新行病理学检查，确定肺结节诊断。所有患者均顺利康复，无手术死亡。根据术后病理结果，将245例患者分为良性病变和恶性病变者。

2 结果

245例患者中，良性病变80例、恶性病变165例，两者临床资料及影像学资料比较见表1、2。单因素分析结果显示，性别、血管征、边缘光滑、毛刺、胸膜牵拉、分叶、肺结节最大径在良恶性病变中的差异有统计学意义，此为筛选出来的恶性肺结节预测因子。恶性肺小结节预测因子的Logistic多因素回归分析结果见表3。依据Logistic回归方程式，建立肺小结节恶性概率预测模型：P=1/(1+e-X)，其中P表示是否为恶性肺小结节的概率，(1-P)表示是否为良性肺小结节的概率，e为自然对数。X=-1.643 3+(0.793 3×是否女性)+(0.002 9×肺结节最大径)+(0.875 2×是否分叶)+(1.043 3×是否毛刺)+(0.646 0×是否胸膜牵拉)+(1.988 7×是否血管征)+(-3.353 6×是否边缘光滑)。将验证数据的245例肺小结节，按照各危险因素及赋值带入方程，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，本组的ROC曲线面积为0.795 3，说明该模型对肺小结节良恶性预测准确性较好。SE=0.033 5，95%CI：0.729 40～0.860 87，P<0.001。截断值为0.576 29时，其灵敏度为95.79%，特异度为55.00%，阳性预测值为81.44%，阴性预测值为86.27%，总体预测值为82.45%。

表1 肺小结节良性病变与恶性病变临床资料比较(例)

3 讨论

随着人们对肺癌的高度重视，肺癌筛查广泛开展，肺结节被越来越多发现，尤其是≤2 cm肺小结节的发现增多。在肺结节中，恶性肺结节占5%～69%[2,3]，如何判断其良恶性非常重要。如能早期判断恶性结节，及时手术，可明显提高肺癌的生存率，而诊断为良性结节，则避免了侵入性治疗。但由于肺小结节很小，影像学表现往往不典型，对其性质的判断仍然是临床公认的难题。以往对肺小结节性质的判断常与临床医生和放射科医生的个人经验、理论水平等因素密切相关，这种判断具有一定的主观性、片面性和不确定性。目前针对肺结节诊治有许多指南，但对≤2 cm，尤其是<1 cm的肺结节，往往仍难以进行精确评估[4～6]，常建议胸外科、肿瘤内科、呼吸科、影像学科等多学科会诊，决定下一步诊治。因此，对这类肺小结节建立恶性概率预测临床模型有利于早期诊断、早期治疗，提高肺癌的早期诊断水平。

表2 肺小结节良性病变与恶性病变影像学资料比较(例)

表3 恶性肺小结节预测因子的Logistic多因素回归分析

对我院经过手术治疗的245例患者进行分析，对其临床资料与术后病理结果进行统计学分析，发现性别为女性在肺小结节良恶性病变中比较差异有统计学意义，而年龄、咳嗽、咳血、胸痛、吸烟史、肿瘤史等因素比较差异无统计学意义，表明女性患者肺癌发病率较高；同时发现血管征、边缘是否光滑、毛刺、胸膜牵拉、分叶、肺结节最大径在肺小结节良恶性病变中的差异有统计学意义。最终以Logistic多因素回归分析结果为依据，建立了肺小结节恶性概率预测模型。

目前有多种临床肺恶性结节预测模型，其中以梅奥临床人员研发的模型应用最为广泛[7]，其模型包含6种肺恶性肿瘤独立预测因素，其模型公式为：X=-6.827 2+(0.039 1×年龄)+(0.791 7×吸烟史)+(1.338 8×恶性肿瘤史)+(0.127 4×直径)+(1.040 7×毛刺)+(0.783 8×上叶)。但梅奥模型入组病例12%的患者无明确病理诊断(随访2年无明显变化判断为良性)，入组病例为1984～1986年病例，随着影像学的发展及疾病类型变化，该模型不一定适用于目前状况。其次，还有VA模型预测[8]，VA模型为X=-8.404+(2.061×吸烟史)+(0.779×年龄/10)+(0.112×直径)-(0.567×戒烟年数/10)，此模型与梅奥模型有相似之处，大部分良性病例为随访2年无明显变化，而缺乏病理诊断支持。国内也有类似研究，如李运等[9]学者的数学预测模型，将年龄、肺结节直径、毛刺、钙化、肺结节边界以及肿瘤家族史作为重要的预测因素。陈婧等[10]建立数学模型，将年龄、性别、短毛刺、长毛刺、分叶、钙化、肺结节边界作为重要的预测因素。喻微等[11]的诊断模型将混杂磨玻璃结节、实性结节、边界清楚、分叶、毛刺征、胸膜牵拉征作为重要的预测因素。以上所有预测模型中，其肺结节均≤3 cm，而本预测模型肺结节≤2 cm，均为手术病例，有明确病理诊断，本研究模型显示性别、肺小结节最大径、分叶、毛刺、胸膜牵拉、血管征、边界是否光滑为重要的预测因素。本组中年龄因素和钙化因素没有进入重要的预测因素中，这主要是因为本组手术患者年龄均为肺癌高发年龄段，单因素分析中其差异无统计学意义；而钙化结节一般考虑良性，均未进行手术治疗。性别进入重要预测因素，与陈婧等模型相似，主要是由于近几年手术的肺癌患者以肺腺癌为主，腺癌在女性患者中发病率高[12]。影像学资料统计显示血管征是独立的恶性结节危险因素之一，其风险比为7.305 6。有研究资料显示，血管征可作为术前鉴别肺结节为浸润前病变与浸润性腺癌的重要依据之一[13]，此研究结果与本组资料结果相似。本模型ROC曲线验证显示，敏感性为95.79%，阳性预测值为81.44%，阴性预测值为86.27%，总体预测值为82.45%，均提示能较好的预测肺小结节恶性概率。

综上所述，初步评估≤2 cm肺小结节良恶性是临床医生必不可少的环节，建立肺小结节恶性概率估算模型对于肺癌二级预防具有广泛的现实意义。尽管建立的肺小结节恶性概率估算模型，为肺小结节诊断提供了客观依据，但它只是临床诊治过程中的一种工具，不能代替病理诊断，开展大样本多中心前瞻性研究可以进一步完善肺小结节恶性概率估算模型，能更准确地指导临床诊治。