恶性大脑中动脉梗死早期预测因素的研究进展

曹红玉，秦伟，杨淑娜，胡文立

(首都医科大学附属北京朝阳医院，北京 100020)

恶性大脑中动脉梗死(mMCAI)是指大脑中动脉(MCA)主干/颈内动脉远端闭塞引起的MCA供血区(50%～75%)急性大面积梗死，年发病率为(10～20)/100 000[1]，临床表现为严重的大脑半球综合征，包括偏瘫、凝视、高级皮层功能障碍以及致命性脑水肿和严重的意识障碍，与出血性转化、脑疝形成和神经功能预后不良有关[2]。致命性脑水肿常常在卒中后数天内发生，80%的患者在发病1周内死亡[3]，即使幸存，也常遗留严重的神经功能障碍。目前内科保守治疗对mMCAI局限性较大，发病48 h内行去骨瓣减压术可有效改善神经功能预后，降低病死率[4]。因此，早期预测mMCAI的发生发展对其诊断与治疗有极其重要的意义。本文从临床、影像学、电生理及血清生化标志物等方面对近年来有关预测mMCAI的研究进展作如下综述，以期为临床上早期诊断mMCAI并选择合理治疗方案提供参考依据。

1 临床症状体征

mMCAI一般具有以下特点：优势半球受累，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分>16～20分；非优势半球受累，NIHSS评分>15～18分；卒中后24～48 h内意识水平快速下降；卒中后5 d内出现严重的脑水肿；颅高压导致严重的中线移位，甚至脑疝形成；80%的mMCAI患者预后不良[1]。2014美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)指出：幕上大脑半球缺血性卒中(IS)恶化的临床症状包括新发意识障碍/意识障碍加重、脑性上睑下垂和瞳孔大小改变[5]。目前,较低的格拉斯哥评分(GCS)与较高的NIHSS评分是mMCAI强有力的预测因素已得到普遍认可。

由于脑水肿致颅内压增高，最终导致脑疝形成需要一定时间，因此，进行临床评估的时间距离发病时间越短，其预测价值越低。推迟临床评估时间虽能提高预测mMCAI的准确性，但可能错过急性期手术治疗的时机。

2 影像学表现

2.1 颅脑CT CT是急性缺血性卒中(AIS)首选检查手段，对于缺血与其他疾病的鉴别至关重要。CT评价mMCAI主要包括MCA高密度征、颈内动脉高密度征、豆状核结构模糊、缺血组织肿胀效应(外侧裂结构模糊及侧脑室受压等)。Hofmeijer等[6]对多项研究进行汇总分析发现，CT显示梗塞面积大于MCA供血区的50%且灌注缺损>66%是恶性脑水肿发展的危险因素。2014AHA/ASA[5]指出，发病6 h内CT显示明显低密度影并累及MCA供血区1/3以上，可预测恶性脑水肿和不良预后；发病2 d内CT出现MCA高密度征或中线移位≥5 mm，可导致神经功能恶化和早期死亡。MacCallum等[7]通过分析MCA梗死患者初始平扫CT发现，Alberta卒中项目早期CT评分(ASPECTS评分)≤7分可能与mMCAI发生有关，对于ASPECTS≤7分的AIS患者，建议密切监测该评分并考虑尽早行去骨瓣减压术。一项病例对照研究发现，与非mMCAI患者相比，mMCAI患者初始CT上视神经鞘直径(ONSD)和ONSD/眼球横径(ETD)值显著升高，在初始CT上ONSD>5.25 mm且ONSD/ETD>0.232可以识别出发生mMCAI高风险的AIS患者。但是该研究样本量较小，因此需要更大样本量的前瞻性研究来证实[8]。

由于选择CT检查的时间不一致，各研究报道的CT表现对mMCAI预测的敏感性、特异性及预测价值之间存在差异。CT检查的时间越早，特异性越高，但敏感性随之降低。目前头CT仍然是AIS患者必要且有效的检查手段，将头CT与临床表现相结合有利于早期识别mMCAI的发生发展。

2.2 颅脑MRI MRI在急性缺血性损伤的检测中优于CT。大量研究[9～11]表明，MRI-DWI显示的病灶体积(DHV)可以预测mMCAI，但是DHV的大小受MRI检查时间的影响，越早进行DWI检查，预测mMCAI的DHV阈值越小，发病6 h内DHV的阈值为80～82 cm3,发病48 h约为102 cm3。同时，DHV可能还受脑萎缩影响，中重度脑萎缩可以延缓mMCAI的发展。半侧尾状核内距(hemi-ICD，非梗死半球尾状核内侧距中线的距离)可作为脑萎缩的标志。既往研究发现，发病6 h内DHV(>87 mL)与hemi-ICD(≤9.4 mm)联合评估[12]以及发病6 h内DHV(≥78 cm3)联合NIHSS评分(≥22分)评估[13]，预测mMCAI的价值会显著提高。Shimoyama等[14]根据DWI ASPECTS≤3分、大脑前动脉供血区受累、T2梯度回波序列上MCA-M1血管标志及高血糖(血糖≥145 mg/dL)四项指标设计了DASH评分，上述四项指标分别记1分，总分为DASH得分。DASH评分能可靠地评估大脑半球IS发展为mMCAI的风险。早期MRI评分(SPEMRS)可用于预测mMCAI的严重预后。有研究[15]表明，与较低的DWI-SPEMRS相比，较低的SWI-SPEMRS能更好地预测mMCAI病死率。2014AHA/ASA[5]指出：6 h内MRI-DWI成像的DHV≥80 mL提示可能会出现爆发性的脑水肿。

虽然头MRI发现梗死病灶的敏感性较头CT高，但由于mMCAI患者病情重、MRI检查时间长及MRI的限制因素，临床上部分AIS患者无法及时完成MRI检查，这在一定程度上限制了MRI的使用。另外，由于大面积脑梗死患者易合并心血管事件、糖尿病和肺炎等疾病，这些情况可能与预后不良和mMCAI的发生发展有关，既往研究中较少考虑这些合并症的影响，因此还需要更多前瞻性研究进一步证实。

2.3 CT血管造影(CTA) CTA可以三维显示颅内血管系统，明确血管狭窄程度。有研究表明，发病8 h内侧支循环评分<2分，即侧支循环供血≤闭塞的MCA供血区的50%，可能是mMCAI进展的独立预测因素[16]。Flores等[17]对发病4.5 h内的AIS患者进行卡尔加里侧支循环评估量表评分发现，与非mMCAI患者相比，mMCAI患者评分更低，经多相CTA发现，低卡尔加里侧支循环评估量表评分是mMCAI发生的独立预测因素。

2.4 CT灌注成像(CTP)及正电子发射计算机断层扫描(PET) CTP能准确定量评估脑血流量(CBF)、脑血容量(CBV)，能动态反映脑组织的血流灌注情况，可用于AIS患者的早期评估。Bektas等[18]发现，接受偏侧颅骨切除术治疗的MCA梗死患者CTP图像上梗塞部位的渗透性(IPare)更高，说明IPare可作为预测mMCAI的有效工具。Dohmen等[19]通过PET观察CBF，将灌注不足区域分度，结合CT观察中线移位，发现mMCAI主要取决于严重灌注不足区域的体积而不是总灌注不足体积，严重缺血区域的评估可以预测恶性水肿的形成。但该研究样本量小，且临床上不常用PET，因此临床参考意义不大，可被灌注MRI或灌注CT取代。

3 神经电生理特点

3.1 脑电图(EEG) EEG是一种分析大脑功能变化的有效且敏感的方法，可早于影像学发现因CBF降低导致的脑损害。一项回顾性研究发现，卒中后24 h内EEG显示δ波活动缺失、θ波和高频快β波出现，提示预后良好，而病灶侧弥漫性广泛慢波背景和减慢的δ波活动,提示预后不良；并且，病灶对侧枕部EEG慢波背景(<8 Hz)和病理性脑干听觉诱发电位(BAEP)共存可显著提高预测恶性病程的准确性[20]。另有研究发现，显著的非反应性α波、无δ波的区域减弱(RAWOD)、爆发抑制、α/θ昏迷、癫痫波及全面抑制的出现与不良结局相关，但其准确率不足80%[21]。虽然EEG是比较方便的非侵入性检查，但由于特异性不高，临床上较少使用EEG来预测mMCAI。

3.2 诱发电位(EP)和脑电阻抗(CEI) EP可用于分析IS后局部脑组织病理改变引起的功能变化，与EEG相比，更少受到镇痛作用的影响。既往研究表明，发病24 h内病灶对侧病理性BAEP与恶性病程相关[20,22]，说明早期EP监测可能有助于及时判断恶性预后。CEI可以敏感地反映卒中后的脑水肿，Lou等[23]对69例大面积大脑半球梗死患者进行连续性CEI监测发现，扰动指数在卒中发病24 h内显著升高，并在发病后3～5 d达到峰值，从而间接反映脑水肿的进程。因此，监测CEI可能有助于预测mMCAI的发生发展。电生理检查可以在床旁进行，操作简单，安全性高，但相对于其他检查而言其灵敏性较低，因此其临床实用性可能受到一定限制。

4 血清生化标志物水平变化

4.1 细胞因子 炎症反应机制参与IS的病理生理过程，细胞因子作为炎症介质参与缺血性级联反应。最近有研究表明，神经细胞黏附分子-1、胰岛素样生长因子结合蛋白-6、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载因子(Lipocalin-2)、淋巴管内皮透明质酸受体-1、转化生长因子β-1、基质金属蛋白酶-10、表皮生长因子、血小板衍生生长因子亚基A、CC基序趋化因子-2和IL-27，可作为早期预测mMCAI的潜在标志物，参与mMCAI的发展[24,25]。一系列研究[26～30]发现，可溶性CD154水平、丙二醛水平、P物质浓度、血浆基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)水平及半胱氨酸蛋白酶裂解的细胞角蛋白-18(CCCK-18)升高与mMCAI患者卒中后30 d内病死率显著相关，说明这些物质在一定程度上可以提示mMCAI的发生。但是细胞因子与其受体之间相互作用的机制尚不清楚，仍需要大量基础研究来进一步明确其作用机制。

4.2 C-反应蛋白(CRP) CRP是感染相关的炎症标记物，与血管病的进展有关。目前的研究表明CRP直接参与了炎症与动脉粥样硬化等心脑血管疾病。有荟萃分析[31]表明，超敏CRP(hs-CRP)可作为心肌梗死和IS的预测因素。既往研究表明，基线hs-CRP水平与AIS患者的卒中复发相关[32,33]，且不同种族的hs-CRP水平差异显著，中国人hs-CRP水平>1 000 μg/L与IS有关[34]。但目前缺乏关于CRP与mMCAI发生发展的相关讨论，因此还需要大量前瞻性研究明确CRP与mMCAI的关系。

4.3 褪黑素 褪黑素是松果体产生的一种胺类激素，具有抗氧化作用。对GCS<9分的mMCAI患者研究发现，较高的循环总抗氧化能力(TAC)水平(>3.39 mmol/mL)、血清褪黑素水平(>2.93 pg/mL)与卒中后30 d病死率相关，血清TAC水平的曲线下面积可作为30 d病死率的预测因子[35,36]。因此，抗氧化治疗可能是mMCAI一种新的治疗方法，但是该研究缺乏健康对照组，因此还需要更多病例对照研究进一步证实。

虽然实验室预测指标相对较易获得，但实验室预测具有一定的局限性。由于既往研究中血清生化标志物的检测方法与临床实际检测方法可能不同，因此尚需进一步探索。

综上所述，mMCAI进展快，病死率极高，对mMCAI的早期预测，仅依靠临床评估远远不够。影像学及其新技术的不断发展，以及电生理、生化监测技术的开展，有利于mMCAI的早期识别与诊断。虽然目前对mMCAI的监测手段很多，但各有优劣，其中NIHSS评分和影像学检查梗死体积大小是最有效的评价指标。结合上述各种检测手段的特点，制定一种多因素联合的预测方法，将有利于提高早期预测mMCAI进展风险及预后的敏感性、特异性及准确性，达到早识别、早诊断的目的，以实现对mMCAI患者更合理、更有效的治疗。