肝细胞癌外科治疗研究进展

吴贤建，浦涧

(右江民族医学院附属医院，广西百色 533000)

原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，且发病率持续上升[1]。我国肝癌患病率位居世界第一，居我国癌症死因的第二位。肝癌严重威胁着人类的健康，与肝癌防治相关的研究显得十分重要。原发性肝癌最常见的类型是肝细胞癌(HCC)，占95%以上；其次是肝内胆管细胞癌(ICC)。由于潜在的肝脏疾病和肝脏本身复杂的解剖结构，肝癌的全程管理即使在局部化时也具有挑战性。手术切除是惟一治愈HCC的方法。现就HCC手术切除方法、手术方式及肝移植等进行综述。

1 HCC常规开腹手术切除

1.1 非解剖性肝切除(NAR)与解剖性肝切除(AR) 与大多数实体肿瘤一样，肝癌治愈性切除具有可接受的病死率、发病率和远期预后，被广泛认为是HCC的首选治疗方式[3]。常规有限性切除即NAR侧重于肝实质非肿瘤边缘，而不考虑Glisson蒂结构。由于大多数HCC患者常伴有潜在的肝脏疾病，如慢性肝炎和肝硬化，NAR被认为可尽可能多地保留肝实质。NAR在肝硬化患者中尤为重要，因肝硬化的再生能力非常有限，与患者长期预后密切相关[4]。

然而，非肿瘤边缘并不是复发的惟一重要因素。Kang等[5]认为，安全边缘宽度无法提供较好的局部控制率，肿瘤细胞很容易通过门静脉系统扩散，不仅仅是相邻扩散。AR定义为切除肿瘤及与肿瘤相关的门静脉和相应的肝脏区域。理论上，AR能够避免门静脉及其分支内肿瘤细胞侵入而引起的肝内转移和复发[6]，是一种可行、安全、有效的治疗HCC手段。然而，AR常需要切除大量肝实质，这对存在潜在肝脏疾病的HCC治疗是显著不利的[7]。此外，AR需要复杂的外科手术和高度精确的实时超声引导。Atsushi等[8]采用绕肝提拉操作在大肝细胞癌中进行AR，来减少术中出血和横断时间。

Dimitrios等[9]进行了一项系统研究，该研究尽管异质性较高，但发现对于接受肝癌切除术的患者，AR似乎在无病生存和总体生存方面具有优势，尤其是无肝硬化患者。Tan等[4]研究也表明，大多数AR治疗HCC患者可以有更好的总体存活率和无病生存率，特别在小的孤立性肿瘤患者；而NAR推荐AR用于分化程度较高的，直径<3 cm且肝损害较重的HCC患者。目前，没有随机对照实验来验证AR与NAR在HCC中的主要结果，需要精心设计的随机对照试验来证实AR在HCC患者中与NAR相比的优越性。

1.2 精准肝切除 21世纪初，董家鸿等[10]率先在我国提出“精准肝切除”。精准肝切除重视先进科技方法和手段的合理应用，通过精确术前评估、精密手术规划、精工手术操作和精良术后处理，以实现“治疗有效性、手术安全性和干预微创化”的理想目标。李幼安等[11]探讨精准肝切除与不规则肝切除对早期肝癌根治性切除的应用价值，结果发现接受精准肝切除治疗患者术后恢复快、并发症少、疗效更好。刘敏丰等[12]研究表明，与传统不规则肝切除相比，精准肝切除尽管手术时间较长，但具有术中出血量少、术后当日引流量少、术后肝功能损害及并发症发生率低、住院时间短等优点。此外，精准肝切除术联合肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗原发性肝癌，可优势互补，更有效地控制肿瘤复发，改善患者预后[13]。3D打印技术及三维可视化技术可精确评估肝脏解剖，明确病灶及其与周围组织的关系，有效地应用于精准肝切除[14,15]。余海波等[16]研究表明，加速康复外科理念应用于腹腔镜精准肝切除术中可以加速患者术后康复，缩短住院时间。精准肝切除理念是现代科技融合传统医学的精髓，其核心外科方法以定位肝切除、定量肝切除、定构肝切除为临床应用，关键支撑技术以可量化、可控化、可视化为科技平台，以病灶清楚、肝胆保护、损伤控制等三者最大公约数为干预策略，实现“安全、高效、微创”的外科宗旨。

1.3 肝脏分割和门静脉结扎联合分期肝切除术(ALPPS) 多项研究表明，剩余肝体积需要保留一定的体积阈值以维持代谢、合成和解毒功能。尽管年轻“健康”患者切除高达75%的总肝体积是可行的，但对存在潜在肝脏疾病(脂肪变性、纤维化、肝硬化)或老年患者，预先切除肝体积必须更为谨慎[17]。操作肝体积的策略是选择性阻塞门静脉分支，导致对侧肝叶肥大和同侧萎缩。通过经皮门静脉栓塞(PVE)或通过手术结扎(较少)实现门静脉血流的选择性中断。剩余肝体积<30%或更低情况下，PVE主要用于术前右侧或右半肝切除术。而手术结扎与剩余肝体积的肿瘤切除结合在一起，用于最初无法切除的多发性双叶肝肿瘤的两阶段肝切除术。该策略进一步发展为ALPPS，其第一步沿着预切线分割肝实质，同时保留动脉供应，待剩余肝体积快速和广泛增长时可以实现第二步根治性切除；第二步切除通常在约10 d后完成，因报道此时剩余肝体积有足够肥大[18]。最初报道显示，该术式术后病死率和发病率高[19]。近几年，随着医生经验的增加和患者的精选，手术结果明显改善，然而关于ALPPS的长期肿瘤学结果研究仍在进行中。

之后，外科医生对传统ALPPS进行了改良。López-López等[20]将止血带-ALPPS术式应用于巨大肝细胞癌和肝内胆管癌残余肝不足时，并取得了较满意的效果；该术式不同之处在于第一步经右门静脉结扎后，不进行肝脏分割，而将止血带放置于脐裂隙或主要门脉裂隙内，且拧紧至足以堵塞两叶间血管网。洪德飞等[21]采用经皮微波或射频消融肝实质分隔联合门静脉栓塞计划性肝切除术治疗剩余肝体积不足肝癌和胆管癌，也取得了较良好的疗效。总之，ALPPS的长期肿瘤学结果和技术可用性的证据很少，只应在优选患者群体中考虑该策略。需要进一步的研究来检验ALPPS在HCC环境中的确切作用。

1.4 肝实质断面技术 过去几十年，随着全世界肝切除术数量迅速增加，不同手术设备和技术的出现促进了肝脏手术的发展，如止血、血管控制和肝实质切除等。指捏法或分层钳夹法是实质切除的最基本技术，同时可采用透热疗法、夹子或缝线结扎来固定血管和胆管。单极或双极电凝及氩气刀可用于横断期间和横断后的止血。如今，超声刀解剖已成为横断的标准技术，其可对肝实质进行细致的分割和暴露血管、胆管，便于选择性结扎和止血。与传统方法相比，使用超声刀进行横断的时间通常更长。水射流是另一种解剖装置，使用高压水射流可从血管中清除较软的肝组织。与超声刀技术相比，水射流技术输血需求少，间歇性肝缺血时间需求少，横断时间缩短[22]。此外，还有许多血管密封装置[23]，如Ligasure系统、能量平台等，常用于腹腔镜或非解剖性切除术，以利于实质切除或密封小血管和胆管；切割吻合器可作为伴有线性切除平面的肝脏手术的常用技术。

2 HCC微创切除方式

肿瘤手术中微创方式的益处越来越被认可，且腹腔镜肝脏手术已经变得越来越普遍，此外还有机器人方式。腹腔镜肝脏手术主要包括切除手术，在经验丰富的术者实施下其已被证实是安全的，不会影响HCC或ICC的肿瘤学结果。大多数学者研究表明，与开放手术相比，尤其对于伴有肝硬化患者，微创手术临床结果改善明显，如住院时间更短、并发症发生率更低；机器人肝脏手术似乎也具有同样可接受的临床结果。然而，关于肿瘤完整性和相当大的额外费用使之应用受限制。

2.1 腹腔镜肝切除术(LLH) LLH最初主要用于良性病变和非解剖切除，其部分原因是担心腹腔镜手术可能会影响肿瘤学结果且可能发生断端部位种植。近几年，随着腹腔镜技术和装置的不断改进，以及经验的积累，LLH已成为切除HCC的微创方法。研究[24]表明，与开腹手术相比，LLH可减轻术后疼痛，减少对镇痛药物的需求，缩短住院时间。HCC患者通常伴有肝炎和肝硬化，这可能带来严重的术后发病风险。而Jiang等[25]研究表明，LLH与开腹手术在HCC患者伴有肝炎和肝硬化以及Child-Pugh分级之间的术后发病率和30 d病死率没有统计学差异。

肝右后叶(Ⅵ、Ⅶ段)位于肝脏膈面深部，位置较深，难以暴露，手术操作空间有限，且切除离断肝脏创面大。高良奎等[26]通过左侧半卧位并腹直肌旁视孔腹腔镜下非解剖性肝右后叶切除，使手术视野开阔、空间大，易于操作。肝脏尾状叶(Ⅰ段)肿瘤位置很深且靠近重要血管。Chai等[27]在腹腔镜下孤立的尾状叶切除术中采用Arantius韧带悬吊技术，获得了令人满意的手术视野，可快速使左侧侧叶收缩且对其他肝叶实质无影响，该技术非常简单和安全。尽管已经证实LLH的可行性和安全性，但研究[28]表明腹腔镜肝切除的学习曲线长，需要45～75个病例，这是其广泛采用和实施的限制因素。

2.2 机器人辅助肝切除 机器人辅助肝切除可解决腹腔镜手术的技术难题，减少LLH中的学习曲线。研究表明，机器人辅助肝脏手术的围手术期结果在安全性和肿瘤学质量方面与腹腔镜肝脏手术相当；其切除的适应证和程度类似于开放手术[29]。Nota等[30]荟萃分析结果显示，与LLH相比，机器人辅助肝切除手术时间明显延长，但失血量、住院时间、发病率、病死率、手术切缘无明显差异。值得注意的是，外科医生和手术团队必须对该技术进行充分的培训。关于机器人辅助原发性肝肿瘤切除手术的数据更有限，且结果更为复杂。但机器人辅助肝脏手术有新的方法和适应证，如机器人辅助ALPPS、机器人辅助活肝脏捐赠、机器人辅助射频消融术/微波消融、通过植入式输液泵进行肝动脉化疗等[31]。几项研究表明，即使住院时间缩短，该项技术所致相当大的费用也未得到补偿，这是不容忽视的。今后要依据患者和肿瘤特征以及外科医生专业知识来评估手术方法的适应证，以优化围手术期参数、术后康复、长期肿瘤学结果和医疗成本。

3 肝移植

肝移植是HCC最终治疗方法，既可以治疗潜在的肝脏疾病又可以治愈HCC[32]。HCC患者有严格的肝移植标准(米兰标准)，即单个肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤数目≤3个且最大直径≤3 cm，无大血管侵犯，无淋巴结转移及肝外转移，因此只有小部分患者接受肝移植治疗。然而，肝移植术后再次感染的风险仍然存在，约一半的患者在移植后出现肝硬化[33]。此后各个移植中心又陆续提出了一些改良标准，如UCSF标准(2001年)、上海复旦标准(2006年)、Kyoto标准(2007年)、杭州标准(2008年)、UP-TO-SEVEN标准(2009年)等，无一例外都是对“米兰标准”的适度扩大。

由于器官短缺严重，活体肝移植(LDLT)已成为东方国家的主流，其结果与西方国家尸体供肝移植(CDLT)相当。与CDLT不同，LDLT不受全国分配系统施加的限制，并且HCC患者的LDLT适应证通常取决于机构或个案的考虑，权衡捐献者的负担、手术风险和受捐者的总体生存获益[34]。但目前对于LDLT治疗肝癌的受者选择标准存在较多争议。

移植后排斥反应和肿瘤复发仍然是肝癌肝移植后重要的远期致死病因[35]。目前仍未能有效控制肿瘤复发风险及其侵袭性，而机体免疫力与排斥反应密切相关。因此，如何在两者之间获取平衡仍是移植免疫研究的重要课题。但总的来说，肝移植是治疗早期肝癌伴严重肝功能失常者的有效方法。

总之，在以手术切除HCC为首要治疗选择的同时，应注意将各种治疗方法进行综合、改进，以期获得适合于不同个体的优化治疗方案。