早发冠心病血清学标志物的研究进展

刘倩茹，李飞

(延安大学附属医院，延安716000)

随着人们饮食结构改变及生活节奏加快，冠心病已成为一种常见病、多发病，且发病年龄逐渐提前，给家庭及社会带来了极大的负担。男性≤55岁、女性≤65岁的冠心病患者称为早发冠心病。早发冠心病患者的冠状动脉粥样硬化斑块以脂质含量丰富而纤维帽较薄的易损斑块为主，这种“软斑”极易破裂，诱发冠状动脉内血栓形成，导致急性心肌梗死；同时由于早发冠心病患者病程短，侧支循环差，因而发病隐匿，起病急骤，早期容易忽略，导致严重不良后果[1]。此外，多项研究显示，早发冠心病患者的危险因素与老年冠心病危险因素并不一致，临床上较多的年轻冠心病患者并没有吸烟、高血压等传统危险因素，因此仅仅通过传统危险因素对这部分患者并不能做到早期预防。目前，一些非传统的危险因素如纤维蛋白原、血尿酸等成为了早发冠心病的研究热点，对这些非传统危险因素的深入研究有助于提高对早发冠心病发病机制的认识，制定新的防治策略，并开发新的治疗药物。现将这些非传统危险因素的血清学指标综述如下。

1 纤维蛋白原(Fg)

Fg是由肝脏所分泌的具有凝血功能的血浆蛋白，在凝血酶作用下转变为纤维蛋白单体继发交联为纤维蛋白，同时可直接破坏内皮细胞，促进血小板聚集和血液黏度的升高。有研究表明，Fg可能在早期直接进入动脉粥样硬化斑块内，刺激血管平滑肌细胞增生并参与平滑肌细胞的迁移和活化，从而促进冠状动脉内斑块的形成[2]。因此，Fg在早发冠心病中的研究越来越受到关注。一项在伊朗展开的早发冠心病的病例对照研究中发现，病例组高Fg血症(>3.4 g/L)的检出率为81.8%，高于对照组的57.5%，认为高水平Fg可能是影响早发冠心病发病率的一个独立危险因素[3]。王娟等[4]对196例不同类型早发冠心病患者的Fg进行回顾性分析，结果显示，急性心肌梗死组和不稳定型心绞痛组的Fg水平均高于健康对照组，稳定型心绞痛组与健康对照组比较差异无统计学意义。沙璐琳等[5]的研究与上述研究结果一致，并认为Fg水平与早发冠心病患者冠状动脉严重程度及主要不良心血管事件呈正相关。以上研究表明，Fg不但是早发冠心病的一个危险因素，而且参与了早发冠心病发病后的免疫活动和炎症反应。一方面，Fg在凝血酶的作用下活化为纤维蛋白，直接破坏内皮细胞吸附在红细胞表面，也可通过与血小板表面活化的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，促进血小板聚集性增强和血液黏度的升高，最终导致血栓形成[6，7]；另一方面，Fg可沉积于血管壁中，刺激内皮细胞产生各种炎症因子，介导内皮表面中黏附分子的转运及进一步迁移至内膜，触发平滑肌细胞增殖与迁移，同时斑块纤维帽升高的Fg可通过增加内皮细胞通透性和平滑肌细胞的迁移促进动脉粥样硬化斑块破裂[8]。由此可知，Fg是通过进一步增加血浆黏稠度和参与冠状动脉内炎症高反应性促进早发冠心病患者急性冠状动脉综合征(ACS)的发生。目前，临床上ACS的诊断主要是依靠胸痛症状、心电图及肌钙蛋白等的改变，而肌钙蛋白往往在发病后数小时升高，具有迟滞性，Fg则可能在更早期预测ACS发生，并能预测其不良预后，这也强调了以ACS起病的早发冠心病患者早期进行抗炎及抗凝的重要性。

2 尿酸(UA)

UA是人体内嘌呤的代谢终产物，嘌呤代谢异常、UA生成过多或排泄减少均会导致高UA血症。随着人们饮食中肉类、海鲜及啤酒等富含尿酸食物的增多，高UA血症在冠心病中的作用研究也成为热点问题。国内外研究均显示，高UA血症与冠心病的发生、严重程度、病变支数及再灌注治疗不良相关，且血UA水平可用来判断冠心病患者介入治疗的方式[9，10]。林杰[11]研究显示，高UA血症是早发冠心病的的一个独立危险因素。沙璐琳等[5]对早发冠心病与血UA的关系进行分析，结果显示血UA水平与早发冠心病的发病、冠状动脉严重程度及发生不良心血管事件明显相关，ROC曲线显示血UA水平对早发冠心病的诊断有一定的预测价值。根据目前研究，高水平血UA可能主要通过以下机制促进冠心病的发生和发展：①促进LDL-C氧化和脂质过氧化；②参与炎症介质的生成，促进血小板黏附、聚集并促进血栓形成，进而促进冠状动脉粥样斑块的破裂及血栓形成[11]；③在分子水平上，血UA通过增强依赖磷脂肌醇信号途径的内皮型一氧化氮合酶磷酸化和介导细胞内质网应激，其产物可导致内皮功能受损[12]。黄群等[13，14]研究认为，血UA是女性早发冠心病患者的独立危险因素，但不是男性早发冠心病的独立危险因素。Tuttle等[15]研究显示，高UA血症与女性冠心病的发生和死亡显著相关，高UA血症尽管不是男性冠心病的独立危险因素，但与男性冠心病全因死亡密切相关；将男女性冠心病患者根据血UA水平分为升高组与降低组，分析发现女性患者升高组的病死率较降低组增加约300%，男性患者的病死率增加约77%。由此可知，血UA水平对女性早发冠心病具有更高的预测价值，对于女性年轻冠心病患者更应早期关注血UA水平的变化，早期积极给予降尿酸治疗。

3 血小板参数

血小板的功能包括黏附、释放、聚集、收缩和吸附。血小板相关参数包括血小板计数(PCT)、血小板平均体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)。当机体内血小板被激活后，血小板消耗增多致PCT减少，MPV和PDW明显升高，血小板活性增强，进而分泌并表达血栓素A2、β-血小板球蛋白以及黏附分子等多种活性物质，这些物质是参与凝血、炎症、血栓及动脉粥样硬化的重要介质。对于早发冠心病，其冠状动脉斑块常以软斑为主，更容易破裂导致急性发病，介于其病理生理机制推测血小板激活在早发冠心病患者中具有更大预测价值。李丽等[16]报道，与正常对照组比较，早发冠心病组MPV升高而PCT降低，多因素Logistic回归分析显示PCT为早发冠心病的独立危险因素，血小板参数与早发冠心病冠状动脉病变程度密切相关；同时对患者出院后6个月内的血小板参数进行监测，发现定期监测血小板参数对早发冠心病具有一定的预防意义。Nageh等[17]研究显示，MPV可作为心肌梗死患者PCI术后长期预后的独立预测因子。张岩等[18]的研究纳入一个新的血小板指标网织血小板百分比(RPs%)，该研究对早发冠心病及对照组在随访2年时测定RPs%，结果显示早发冠心病组RPs%显著高于对照组；RPs%>10%的患者支架术后再狭窄的发生率高于RPs% 6%～8%的患者，Cox比例风险回归分析显示RPs%>10%是预测心脏不良事件的一个独立变量，Kaplan-Meier生存曲线分析显示，RPs%>10%的患者心血管事件发生率高于RPs%<10%的患者，认为RPs%是预测早发冠心病患者行PCI术后远期预后的独立分子标志物。以上研究表明，临床上监测血小板相关参数对早发冠心病患者具有非常重要的价值。

4 同型半胱氨酸(Hcy)

Hcy是一种含硫氨基酸，体内甲硫氨基酸在甲硫氨基酸腺苷转移酶催化下，与ATP作用生成S-腺苷甲硫氨酸，后者再经甲硫氨酸转移酶作用生成Hcy。Boushey等[19]对Hcy能否作为冠心病的危险因素进行了Meta分析，结果显示血浆Hcy每升高5 μmol/L，男性患冠心病的危险增加1.6倍，女性增加1.8倍；高Hcy血症使冠心病的发病率增加10%，Hcy升高5 μmol/L与胆固醇升高0.5 mmol/L发生冠心病的危险性等同。黄群[20]研究认为，血Hcy与早发冠心病的发生、病变支数和发病类型相关，Hcy是早发冠心病的一个独立危险因素，且无性别分布差异。叶健[21]报道，血Hcy升高是45岁以下冠心病患者的独立危险因素，Hcy=12 μmol/L是评价冠状动脉严重程度的理想截断值，Hcy>12 μmol/L是评价早发冠心病严重程度的独立危险因素。Hcy具有很强的遗传异质性，5-甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性可影响MTHFR活性，干扰Hcy甲基转化为甲硫氨酸的降解过程，导致高Hcy。蒋健刚[22]报道，MTHFR基因667位C→T突变会导致Hcy水平升高，升高的Hcy增加了早发冠心病发生的风险。此外，叶酸、维生素B6、维生素B12可影响Hcy代谢，但目前临床上对长期服用叶酸、维生素B能否降低冠心病风险存在争议。因此，从基因水平探讨血Hcy对早发冠心病的影响及对高Hcy血症的早发冠心病患者预防性应用叶酸、维生素B的研究将为临床上早发冠心病的治疗提供新的策略。

5 红细胞分布宽度

红细胞分布宽度(RDWC)是通过全自动血细胞分析仪测定的能够反映周围血红细胞体积异质性的参数，临床上RDWC增高常见于红细胞破坏(如溶血)、营养不良(铁、维生素B12或叶酸缺乏)或输血后，多用于贫血及血液疾病的诊断及鉴别诊断。近年来，RDWC在心血管疾病中的作用逐渐引起关注。新近研究显示，RDWC与心血管事件的发生率及病死率呈正相关，是心血管事件的预测因子之一[23]。Isik等[24]认为，RDWC是评价冠心病发生和严重复杂性的有用的临床指标。胡森安等[25]探讨了RDWC对早发冠心病的预测价值，发现早发冠心病患者的RDWC显著升高，且与冠状动脉病变程度呈正相关，ROC曲线分析显示，RDWC的截断值为12.85%时诊断早发冠心病的敏感度为68.1%、特异度为65.4%，认为RDWC可能是早发冠心病的一个预测因素。关于早发冠心病患者RDWC升高的确切机制尚不清楚，可能存在复杂的相互作用，高水平的RDWC反映潜在的炎症状态，是慢性炎症和氧化应激的指标，一些炎症因子如粒细集落刺激因子、促红细胞生成素均可刺激红细胞增生，导致RDWC增加[26]。此外，神经内分泌系统的长期激活可抑制骨髓造血，从而造成RDWC增加。可以推测在冠心病患者中，RDWC的增加与心肌缺血激活交感神经系统有关，一定程度上反映了心肌的缺血表现[27]。之前的一些研究在排除患有贫血等影响RDWC变化的因素后，显示RDWC对心血管疾病的预测作用独立于血红蛋白水平之外，与贫血无关。因此，临床上关注早发冠心病患者的RDWC水平变化，对早期发现早发冠心病高危患者、及时进行早期干预和治疗、改善患者预后具有重要的临床价值。

6 骨保护素(OPG)

OPG属于一种肿瘤坏死因子，可在人体血管内皮细胞以及平滑肌细胞中进行表达及释放，白细胞介素1和肿瘤坏死因子α对血管内皮、平滑肌进行刺激后可促进OPG表达。大量研究已证实，OPG与冠心病的发生、病变支数、冠状动脉狭窄程度、发生不良心血管事件及支架治疗术后再狭窄等相关，且OPG可作为冠心病危险分层的一个较好的指标[28]。OPG升高引起冠心病的机制主要与内皮细胞修复、冠状动脉钙化、炎症反应、斑块稳定性等有关[29]。研究发现，早发冠心病与血浆OPG水平呈正相关，OPG对早期发现早发冠心病具有指导作用[30，31]。目前，国内外关于骨保护素在早发冠心病的早期预测、发展及预后等方面的研究较少。进一步研究OPG在早发冠心病中的作用有助于对早发冠心病患者进行危险分层,并早期对可能发生的不良心血管事件进行干预，提高早发冠心病患者的诊治率并改善其预后。

以上这些血清学标志物均为临床上较易获取的生化指标，且对早发冠心病有较好的预测价值。但各个指标与早发冠心病相互关系的复杂机制仍有待进一步研究。相信在不久的未来，随着更大规模、更深层次的研究的完善，这些临床常见的血清学指标的单独或者联合检测可以在早期对早发冠心病的急性起病及不良预后起到更大的预测价值，为患者的治疗提供新的靶点。