慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14水平变化及其与心室重构的关系

孙慧，田峰，杨林风，吴柳赓，矫亚男，崔换新，魏陵博

(青岛市海慈医疗集团，山东青岛266000)

慢性心力衰竭是各类心脏疾病发展的终末阶段，发病率和病死率较高。目前对于慢性心力衰竭的发生机制仍未完全明确。最新研究表明，心室重构在慢性心力衰竭的发生发展中起重要作用，如何对心室重构进行早期诊断并给予阻断心室重构成为治疗慢性心力衰竭的关键[1]。可溶性Sema4D(sSema4D)是跨膜糖蛋白分子，在动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、肿瘤和炎症性疾病发生、发展中起重要作用[2]。基质金属蛋白酶14(MMP-14)是基质金属蛋白酶家族成员，主要参与血管基质的降解和重构[3]。目前关于sSema4D和MMP-14在慢性心力衰竭心室重构中的作用尚未明确。本研究通过观察慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14水平变化，探讨二者与心室重构的关系，旨在为慢性心力衰竭的诊治提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月～2017年8月我院收治的慢性心力衰竭患者93例(观察组)。纳入标准：①具有慢性心力衰竭的临床表现，符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中的诊断标准[4]；②纽约心脏病学会(NYHA)分级Ⅱ～Ⅳ级；③预计生存期≥6个月。排除标准：①先天性心脏病；②近6个月内发生急性心肌梗死、心肌炎；③限制性心肌病、肥厚性心肌病、家族扩张性心肌病；④有血管外科手术史；⑤严重肝肾功能不全、急性感染、恶性肿瘤。男52例、女41例，年龄52～80(71.55±7.86)岁，NYHA分级Ⅱ级29例、Ⅲ级38例、Ⅳ级26例。选取同期体检健康者40例作为对照组，男24例、女16例，年龄53～79(72.07±7.85)岁。两组性别、年龄具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，受试者均知情同意。

1.2 血清sSema4D、MMP-14检测 观察组于入院后次日、对照组于体检当日采集清晨空腹肘静脉血5 mL，5 000 r/min离心5 min，分离血清，-20 ℃保存。应用酶联免疫吸附法检测sSema4D、MMP-14水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。

1.3 心功能与心室重构指标检查 使用美国通用公司生产的Vingmed Vivid 6多功能心脏彩色超声多普勒检测仪，心脏探头2.5～3.5 MHz。受试者平躺，将探头置于胸部心尖处，测量左心房内径(LAD)、左心室舒张末期内径(LVDd)、左心室短轴缩短率(LVFS)、左心室射血分数(LVEF)、右心室内径(RVD)、舒张末室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(PWT)，计算左心室质量指数(LVMI)。LVMI={0.8×10.4[(IVST+PWT+LVDd)×3-LVDd×3]+0.6}/体表面积。

2 结果

2.1 两组血清sSema4D、MMP-14水平比较 观察组血清sSema4D、MMP-14水平高于对照组(P均<0.01)。见表1。

表1 两组血清sSema4D、MMP-14水平比较

注：与对照组比较，*P<0.01。

2.2 不同心功能分级患者血清sSema4D、MMP-14比较 心功能Ⅳ级患者血清sSema4D、MMP-14水平高于Ⅱ级、Ⅲ级患者，Ⅲ级患者高于Ⅱ级患者(P均<0.05)。见表2。

表2 不同心功能分级患者血清sSema4D、MMP-14比较

注：与Ⅱ级比较，*P<0.05；与Ⅲ级比较，#P<0.05。

2.3 两组心功能及心室重构指标比较 观察组LAD、LVDd、RVD、LVMI均高于对照组，LVFS、LVEF均低于对照组(P均<0.01)。见表3。

2.4 不同心功能分级患者的心功能及心室重构指标比较 随着心功能分级增加，患者LAD、LVDd、RVD、LVMI逐渐升高，LVFS、LVEF逐渐降低，组间两两比较有统计学差异(P均<0.05)。见表4。

表3 两组心功能指标比较

注：与对照组比较，*P<0.01。

表4 不同心功能分级患者的心功能指标比较

注：与Ⅱ级比较，*P<0.05；与Ⅲ级比较，#P<0.05。

2.5 慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14与心功能及心室重构指标的相关性 慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14水平与LAD、LVDd、RVD、LVMI呈正相关(rsSema4D分别为0.507、0.533、0.428、0.603，rMMP-14分别为0.487、0.498、0.501、0.575，P均<0.05)，与LVFS、LVEF呈负相关(rsSema4D分别为-0.425、-0.465，rMMP-14分别为-0.412、-0.428，P均<0.05)。

3 讨论

心室重构是慢性心力衰竭发生和进展的重要机制。当发生慢性心力衰竭时，心脏负荷增加、泵血能力下降，患者不仅表现为心脏功能的恶化，同时还会出现心肌细胞代偿性肥大、细胞外基质重构和心肌纤维化等结构改变，导致疾病进展[5，6]。因此延缓和扭转心室重构是治疗慢性心力衰竭的关键。目前，对于心室重构的发生机制仍未完全明确，一般认为心室重构涉及血流动力学改变、神经内分泌机制、炎症反应、细胞凋亡、细胞外基质降解等多种机制[7～9]。

Sema4D是Semaphorin家族重要成员，它是一种跨膜糖蛋白分子。Sema4D可以转变为具有生物学活性的sSema4D，并与细胞膜上的CD72、Plexin-B1受体结合，参与细胞迁移、新生血管生成、胶原纤维化等生理病理过程[10]。研究表明，sSema4D在动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、肿瘤和炎症性疾病发生发展过程中起重要作用[11]。Ambrus等[12]报道，sSema4D基因敲除小鼠动脉粥样硬化的发生率明显降低，认为sSema4D可能与动脉粥样硬化、冠心病的发生有关。MMP-14是一种特殊的蛋白酶，它可以作用于Ⅳ型胶原，参与细胞外基质蛋白的降解。李敏等[13]报道，慢性心力衰竭患者血清MMP-14水平显著升高，认为MMP-14是参与慢性心力衰竭心室重构的重要分子。本研究结果显示，观察组血清sSema4D、MMP-14水平高于对照组，表明慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14升高，提示sSema4D、MMP-14参与慢性心力衰竭的发生。

慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14升高可能与心脏负荷增加、炎症反应增加、心室重构等有关。 目前临床上主要通过彩色超声多普勒检查来判断心室重构情况。本研究结果显示，观察组LAD、LVDd、RVD、LVMI高于对照组，LVFS、LVEF低于对照组，表明慢性心力衰竭患者存在不同程度的心室重构。进一步分析显示，LAD、LVDd、RVD、LVMI随心功能分级的增加而升高，LVFS、LVEF随心功能分级的增加而降低，表明患者心功能越低，心室重构越严重，证实心室重构在慢性心力衰竭发生、发展中起到重要作用。而患者血清sSema4D、MMP-14随心功能分级的增加而升高，表明疾病越严重，血清sSema4D、MMP-14水平越高。提示临床上可以通过检测慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14，为疾病诊断和严重程度评估提供依据。相关性分析显示，慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14水平与LAD、LVDd、RVD、LVMI呈正相关，与LVFS、LVEF呈负相关，表明血清sSema4D、MMP-14与心功能、心室重构有关。其具体机制有待进一步研究证实。

综上所述，慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14异常升高，其水平与患者心功能、心室重构相关。临床上可以通过检测慢性心力衰竭患者血清sSema4D、MMP-14水平，并结合彩色超声多普勒检查为疾病诊断、治疗提供依据。