恶性孤立性肺结节的危险因素分析及预测模型建立

卢兴时，仲毅，王小雷，马金山

(1安徽医科大学新疆临床学院，乌鲁木齐830001；2新疆维吾尔自治区人民医院)

孤立性肺结节(SPN)是指影像学上表现为完全由肺组织包绕的孤立存在的圆形或类圆形且直径≤30 mm的不透明病变，无肺门或纵隔淋巴结肿大、肺不张及胸腔积液[1]。SPN的病理类型很多，其中以肉芽肿、肺癌和错构瘤居多[2]。随着低剂量螺旋CT(LDCT)和高分辨率CT的普及，SPN检出率显著增加。由于早期肺癌(尤其是Ⅰa期肺癌)经过手术切除治疗的5年生存率可达90%以上，而中晚期肺癌手术切除后的5年生存率则低于5%[3，4]，因此早期快速鉴别SPN的良恶性具有重要的临床意义。目前针对SPN的鉴别主要依靠有创或微创取得的病变组织的病理检查，既增加了患者的诊疗时间，也对部分良性SPN患者造成不必要的创伤和医疗资源的过度消耗。本研究对196例SPN患者进行回顾性分析，筛选恶性SPN的危险因素，并建立恶性结节预测模型，为临床诊断提供帮助。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2013年1月～2017年12月在新疆维吾尔自治区人民医院确诊的SPN患者196例，男106例、女90例，年龄22～80(55.84±12.89)岁，结节直径5～30(22.73±6.80)mm。临床表现为咳嗽、咳痰81例，胸闷、胸痛22例，咯血丝痰13例。经病理检查确诊为良性病变91例，其中结核球46例，肉芽肿27例，错构瘤7例，炎性病变4例，纤维瘤3例，血管瘤3例，类风湿样坏死结节1例；恶性病变105例，其中腺癌71例，鳞癌21例，小细胞癌6例，类癌5例，未分化癌2例。

1.2 资料收集方法 ①临床资料：包括性别、民族、年龄、病程、症状(咳嗽、咯血、胸痛、发热、体质量减轻)、吸烟史、肿瘤既往史、家族肿瘤史。②CT检查：采用美国GE Highspeed 64层螺旋CT机，测量SPN的直径、位置、分叶征、毛刺征、血管集束征、胸膜凹陷征、空泡征、空洞、钙化、卫星灶及边界情况，行PET-CT检查者记录SUV值。③血清肿瘤标记物检测：采集患者术前静脉血，检测血清CEA、NSE、细胞角蛋白19(CYFRA21-1)、鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)、CA125水平，临界值分别为5.0 ng/mL、16.3 μg/L、3.6 μg/L、1.5 ng/mL、35 U/mL。

2 结果

2.1 恶性SPN的影响因素分析结果

2.1.1 恶性SPN影响因素的单因素分析结果 恶性SPN与良性SPN对比，年龄、民族、咯血(痰中带血或较大量的血)、吸烟指数、直径、毛刺、分叶、胸膜凹陷征、血管集束征、边界不清、CEA、CYFRA21、SCC、CA125的差异有统计学意义。见表1、2。

表1 196例SPN患者临床计数资料的单因素分析结果

表2 196例SPN患者临床计量资料的单因素分析结果

2.1.2 恶性SPN影响因素的多因素分析结果 高龄、直径增大、有分叶、CYFRA21-1阳性为恶性SPN的独立预测因子(P均<0.05)。见表3。

表3 恶性SPN影响因素的多因素logistic回归分析结果

2.2 预测模型对恶性SPN的预测价值 根据单因素和多因素分析结果，获得预测模型：P=ex/(1+ex)，X=-8.15+[0.105×年龄(岁)]+[0.092×直径(mm)]+(1.303×分叶)+(1.965×CYFRA21-1)，公式中e为自然对数，若有分叶则用1表示，否则为0；CYFRA21-1阳性则用1表示，否则为0。经Hosmer-Lemeshow检验，模型拟合度较好。应用ROC曲线，计算预测模型的AUC为85.8%(95%CI为0.800～0.915)，最佳临界值P=0.615对应的诊断敏感度为82.4%、特异度为70.5%、阳性预测值为70.88%、阴性预测值为82.09%。见图1。

图1 恶性SPN预测模型的ROC曲线

以本文预测模型与文献预测模型进行比较，将196例患者的数据代入预测模型，绘制本文模型、Mayo模型[5]、VA模型[6]、国内模型[7]的ROC曲线。本文模型的AUC最高，为85.8%；国内模型、Mayo模型、VA模型的AUC分别为80.7%、80.0%、77.7%。见图2。

3 讨论

肺癌目前是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一[8]。由于目前全民体检的实施及CT的发展，SPN的检出率逐年增加，但SPN的良、恶性判断仍是临床工作的难点及热点之一。恶性SPN早期诊断和及时治疗可极大地提高肺癌患者的总体生存率和预后。

图2 本预测模型与文献预测模型的ROC曲线

本研究中恶性SPN的独立危险因素为年龄、直径、分叶、CYFRA21-1，与国内外大多数模型一样，年龄、分叶和直径为恶性SPN的独立危险因素。有研究显示，患者年龄的增加对应于恶性肿瘤的更高风险，超过50%的结节在60岁以上的患者中被证明是恶性的，而40岁以下的患者只有3%的结节被证实为恶性[9]。本研究中恶性结节组年龄(62.13±9.71)岁，高于良性结节组(48.63±12.2)岁，表明年龄的增加会大大增加恶性肿瘤的风险。

研究已证实，吸烟是肺癌最常见的危险因素，这种风险与暴露强度和持续时间成正比。Mayo模型和VA模型都筛选出吸烟史为独立危险因素，但本研究中吸烟并不是独立危险因素。本研究中腺癌占比较高，目前暂无研究显示腺癌与吸烟史有很强的相关性。

Mayo模型筛选结节位置为独立危险因素，有研究显示，恶性SPN在右肺和上叶更常见。本研究中的结节位置单因素分析并无统计学意义，因本研究中良性SPN组中结核球占比较大，而结核好发于肺上叶，从而造成了结节位置无统计学差异。已有学者研究显示，边界清楚高度提示为良性结节，但也可能为恶性[10]。有研究认为，边界不清为恶性实性SPN的独立预测因子，而本研究中边界是否清楚则不是，可能原因是本研究纳入的良性患者里特异性炎性结节比例偏高，而特异性炎性结节的边界是不清的。分叶征在本研究中被筛选为独立危险因素，分叶征受肿瘤生长不均等一系列因素影响，为肺恶性肿瘤的典型表现，而良性结节则不明显[11]。本研究与其相符合，因此结节中出现分叶征，则高度怀疑结节恶性可能。

有研究发现，如果不给医生提供既往肿瘤病史和咯血等相关病史，其判断的假阴性率会明显上升，故认为咯血与肺癌的风险相关[12]。本研究中单因素分析发现咯血(包括痰中带血和较大量的咯血)与肺癌的风险相关，然而多因素分析显示其并不是SPN恶性的独立危险因素，尚待前瞻性、大样本、多中心的数据进行验证。

国内外有研究显示18F-FDG PET/CT可用于良恶性SPN的鉴别，故研究中还加入了18F-FDG PET/CT的研究，对比分析了良性结节和恶性结节的SUV值，单因素分析显示二者差异无统计学意义。这与行18F-FDG PET/CT检查的良性结节组中结核球占比较高有关，有研究表明18F-FDG PET/CT在结核高发地区无法有效鉴别良恶性结节[13]。

以往很多的预测模型未纳入肿瘤标记物的研究，本研究纳入了常见肿瘤标记物CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC、CA125与SPN良恶性相关性研究。CYFRA21-1是一种酸性多肽，主要存在肺肿瘤上皮细胞质中，尤其对于肺鳞癌的诊断具有良好的灵敏度和特异度。本研究筛选其作为独立危险因素，CYFRA21-1升高应考虑结节恶性的可能。CEA是广谱的肿瘤标记物，其在众多肿瘤中均会升高。CA125作为一种非特异的肿瘤标记物，主要用于卵巢肿瘤患者的治疗和预后监测，肺癌患者CA125的水平升高偶有报道[14]。CEA和CA125在单因素分析中有统计学差异，多因素分析差异无统计学意义，可能与其特异性较低有关，有待下一步研究，以便对肺癌的病理类型预测起到一定作用。NSE存在于神经组织和神经内分泌系统，小细胞肺癌是一种能分泌NSE的神经内分泌性质的肿瘤，所以NSE对小细胞肺癌的诊断和治疗监测有一定价值。SCC是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原，常出现于临床进展期，对肺鳞癌患者特异性较高。SCC同样在单因素分析中差异有统计学意义，多因素分析无统计学意义，可能与其在肺癌中灵敏度较低有关。而NSE在单因素分析中差异已无统计学意义，可能与恶性结节分组中腺癌占比较高，小细胞肺癌占比较低有关。

将本研究196例患者的数据代入预测模型绘制ROC曲线，其AUC为85.8%，表明本模型对于SPN良恶性具有较好的预测效果。与国内模型、Mayo、VA模型相比较，本文模型的AUC最高。

综上所述，高龄、CT上SPN直径较大、分叶征及CYFRA21-1阳性是恶性SPN的独立危险因素。本研究成功建立了恶性SPN的预测模型，该模型有助于指导临床诊断恶性SPN。本文将血清肿瘤标记物临床常用指标纳入预测恶性概率的模型研究，发挥了其在鉴别SPN良恶性中的诊断价值。但数学模型不能代替病理诊断，且本研究基于回顾性研究，单中心、样本量较小，将来需要多中心、大样本、前瞻性的深入研究，增加预测的准确性。