硼替佐米化疗方案治疗骨髓瘤骨病效果及预后影响因素分析

陈小青，林凡莉，侯文慧，李晓明，黄纯兰，林江

(1西南医科大学附属医院，四川泸州646000；2绵阳市中心医院)

多发性骨髓瘤(MM)是以浆细胞异常增生为主的单克隆恶性肿瘤性疾病。流行病学调查显示，MM占血液系统恶性肿瘤的12%～15%，其中80%～90%的患者伴有不同程度的骨损害，表现为骨痛、高钙，甚至病理性骨折，称之为骨髓瘤骨病(MBD)，增加了临床治疗难度，影响患者生活质量及预后。国际骨髓瘤工作组推荐MBD的治疗以双膦酸盐联合化疗为主，但双膦酸盐不能修复已破坏的骨骼[1]，且只能减少50%的骨相关事件，同时伴有低水平的毒副作用，限制了其长期应用。近年来，随着以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂临床应用，不仅有效提高了MM治疗效果，同时对MBD的控制及恢复也有极大优势。血清碱性磷酸酶(ALP)是成骨细胞活性标志，可将其作为评估成骨活性指标，而血钙可作为骨质破坏流失指标。本研究回顾性分析了采用硼替佐米化疗方案治疗的MBD患者的临床资料，观察其疗效和预后情况。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2013～2017年西南医科大学附属医院及绵阳市中心医院收治的初治MBD患者80例，其中男39例、女41例，中位年龄62岁。均符合中华医学会血液学分会颁布的MBD诊治指南[2]中的诊断标准，完成≥2个化疗疗程。疾病分型：IgG型40例，IgA型24例，IgM型1例，κ轻链型6例，λ轻链型9例。疾病DS分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期64例。疾病R-ISS分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期57例，Ⅲ期11例。首发症状以骨痛为主要表现60例，初诊时骨痛0级3例，Ⅰ级19例，Ⅱ级40例，Ⅲ级18例。影像学检查显示骨损害部位以胸廓组成骨、颅骨、腰椎为主。合并病理性骨折48例，无骨折32例。将患者按治疗方法分为观察组26例和对照组54例，两组性别、年龄、疾病分型、疾病分期、骨痛分级、骨折与否方面差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法 观察组采用BDT(硼替佐米联合地塞米松、沙利度胺)方案：硼替佐米0.9～1.3 mg/m2静脉推注或皮下注射，d1、4、8、11；地塞米松10～20 mg/d静脉滴注，d1～2、d4～5、d8～9、d11～12；沙利度胺50～200 mg/d睡前口服，d1～21；3周为1个疗程。对照组采用MPT(马法兰联合泼尼松、沙利度胺)方案：马法兰8 mg/(m2·d)口服、d1～4，或4 mg/(m2·d)口服、d1～7；泼尼松1～1.5 mg/(kg·d)口服，d1～7；沙利度胺200～400 mg/d口服；4周为1个疗程。VAD(长春新碱、多柔比星联合地塞米松)方案：长春新碱0.5 mg/24 h静脉滴注，d1～4；多柔比星10 mg/(m2·24 h)静脉滴注，d1～4；地塞米松40 mg口服，d1～4、d9～12、d17～20；4周为1个疗程。两组均给予唑来膦酸4 mg加入100 mL生理盐水中静脉滴注，1次/月。治疗过程中常规给予保肝、护胃、营养心肌、止吐等对症支持治疗，化疗间歇期给予沙利度胺100 mg每晚顿服，维持治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 MM化疗效果 根据2015年修订的中国MM诊治指南，化疗2个疗程后进行疗效评估，分为完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、微小缓解(MR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)、CR后复发。达到PR及以上为有效，计算有效率。

1.3.2 MBD疗效 ①骨痛缓解率：按照WHO疼痛分级标准(VRS)将骨痛分为0级(无痛)、Ⅰ级(疼痛可耐受，能正常生活，睡眠不受干扰)、Ⅱ级(疼痛明显，不能忍受，要求服用止痛剂，睡眠受干扰)、Ⅲ级(持续剧烈难以忍受的疼痛，必须服用止痛剂，严重影响睡眠，可伴有植物神经功能紊乱或被动体位)。治疗后疼痛下降>2级或完全缓解为显效；疼痛下降1～2级、患者可以耐受为有效；疼痛无变化或加重为无效。以显效+有效计算骨痛缓解率。②ALP升高水平：治疗前后采用全自动生化分析仪检测血清ALP水平，以治疗后较治疗前升高的差值代表成骨细胞活性[3]。③校正后血钙降低水平：初诊时及诱导化疗2个疗程后检测血清钙及血清白蛋白(ALB)，血清钙测定采用邻甲酚酞络合酮法，血清ALB测定采用溴甲酚绿染料结合法，均应用美国Beckman全自动生化分析仪进行测定。校正后血钙值=血清钙测定值+(40-血清白蛋白测定值)×0.02 mmol/L，正常血钙参考范围为2.20～2.60 mmol/L，校正后血钙>2.60 mmol/L为高钙血症，<2.20 mmol/L为低钙血症，其中活动性MM诊断标准中要求校正后血钙>2.75 mmol/L。校正后血钙能够更敏感地反映疾病严重程度[4]。校正后血钙降低水平=诱导化疗2个疗程后校正后血钙值-初诊时校正后血钙值。

1.3.3 生活质量 治疗前后对患者进行KPS评分，以治疗后较治疗前增加>10分判定为生活质量改善。

1.3.4 不良反应 按照国际癌症协会不良反应共同术语第3版标准判断不良反应。

1.3.5 预后 从患者确诊为MBD开始随访，随访方式包括电话、门诊及住院随访。随访截止至2017年11月30日。总生存期(OS)：从诊断之日起至末次随访日止，死亡患者则计算至死亡日止。无进展生存期(PFS)：开始治疗到出现疾病进展/复发时间或死亡时间或随访终止时间。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件，偏态分布的计量资料用中位数(四分位数间距)[M(Q)]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验。以Log-Rank检验进行单因素分析，对单因素分析中有统计学意义的变量再采用Cox比例风险模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组MM化疗效果比较 观察组CR 6例，VGPR 3例，PR 13例，MR 1例，SD 2例，PD 1例，有效率84.62%；对照组CR 4例，VGPR 2例，PR 25例，MR 3例，SD 17例，PD 3例，有效率57.41%。观察组有效率高于对照组(P<0.05)。

2.2 两组MBD疗效比较 观察组1例、对照组2例无骨痛者未参与骨痛评价。观察组骨痛治疗显效2例，有效22例，无效1例，总有效率96.00%；对照组分别为1、34、17例及67.31%。观察组骨痛缓解率高于对照组(P<0.01)。观察组治疗后ALP升高水平、校正后血钙降低水平高于对照组(P<0.05或<0.01)。见表1。

表1 两组治疗前后ALP升高水平、校正后血钙降低水平比较[M(Q)]

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

2.3 两组生活质量改善率比较 观察组生活质量改善19例(73.08%)，对照组为21例(38.89%)，观察组生活质量改善率高于对照组(P<0.01)。

2.4 两组不良反应发生率比较 观察组血液学毒性、感染、外周神经毒性、消化道反应的发生率分别为30.77%、23.08%、15.38%、7.69%，对照组分别为55.56%、31.48%、3.70%、10.00%，两组各不良反应发生率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.5 随访情况及预后影响因素分析结果 80例患者失访3例，其余77例患者随访时间为3～58个月，中位随访时间26个月，中位OS 26个月，中位PFS为24个月。Log-Rank单因素生存分析显示(表2),年龄、校正后血钙浓度、诱导治疗方案是否选用硼替佐米是OS、PFS的影响因素(P均<0.05)，诱导2个疗程后化疗效果是PFS的影响因素(P<0.05)。对单因素分析中影响OS、PFS的4项变量用Cox风险回归模型进一步作多因素分析(表3)，结果显示，年龄、校正后血钙浓度是MBD患者预后的独立影响因素，化疗方案、化疗效果可分别作为判定OS、PFS的独立影响因素。

3 讨论

MBD作为MM患者就诊的主要原因，既往治疗重点放在化疗及抑制破骨细胞方面，导致临床效果不佳。近年来随着对MBD发病机制研究的不断深入，其治疗效果有了较大提高。硼替佐米是治疗MM的新药，研究显示，采用硼替佐米为主的联合方案治疗初治MM能提高患者的CR、PR率[5]。硼替佐米抗MM的作用机制包括：①诱导MM细胞凋亡：硼替佐米可抑制MM患者骨髓内皮细胞的生长及新生血管的形成，促进MM细胞凋亡[6]；通过半胱天冬酶-8依赖性Sp1蛋白质下调组蛋白去乙酰化酶基因家族Ⅰ表达，并诱导组蛋白高度乙酰化，从而诱导MM细胞凋亡[7]；在MM细胞内上调促凋亡蛋白NOXA表达，使NOXA与抗凋亡蛋白Bcl-2相互作用，引起MM细胞凋亡[8]。②抑制破骨前体细胞向破骨细胞分化，抑制成熟破骨细胞活性[9]。③增加成骨细胞活性[10]。Kaiser等[11]将人原代骨髓间充质干细胞与MM细胞共培养，发现维生素D依赖的前体成骨分化被抑制，在加入硼替佐米后成骨分化标志物增加，而这种作用在加入维生素D后会更加明显，由此推断，维生素D受体信号途径的激活可能是硼替佐米增加MM患者成骨细胞活性的机制之一。而ALP从成骨细胞基质小泡释放，将磷酸酯转化为无机磷，增加骨基质矿化能力，可作为成骨细胞活性标志物[12]。

表2 影响MBD预后的单因素分析

表3 影响MBD预后的Cox多因素分析

Iida等[13]将复发难治的MM患者随机分为观察组(硼替佐米+地塞米松)与对照组(沙利度胺+地塞米松)，进行为期8个循环的诱导治疗及维持治疗，结果观察组总有效率及3年OS率均高于对照组。李增怀[14]对MBD患者给予硼替佐米联合地塞米松治疗，结果显示，患者骨痛显著缓解，血清ALP水平升高，血钙水平降低；认为硼替佐米能够加速血清钙向骨骼沉淀，促进骨质的形成。Durie等[15]报道，硼替佐米联合来那度胺、地塞米松能延长新诊断MM患者的PFS及OS，而不增加不良反应。Sezer等[16]将104例造血干细胞移植(HSCT)后的MM患者分为硼替佐米组(HSCT后静注硼替佐米)及对照组，结果显示硼替佐米可以提高患者的化疗有效率及改善预后。本研究结果显示，观察组骨髓瘤化疗有效率、骨痛治疗总有效率、生活质量改善率均高于对照组，治疗后ALP升高水平、校正后血钙降低水平高于对照组，而两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。这表明硼替佐米在不增加MBD患者不良反应发生的同时，能有效提高MM的化疗有效率，缓解患者骨痛，还有助于改善患者的生活质量。其机制可能与增加成骨细胞活性、促进血钙向骨骼沉淀，促进骨质形成有关。

本研究对MBD患者进行预后影响因素分析，结果显示，初诊时年龄、校正后血钙浓度可作为评估MBD患者OS、PFS的独立预后因素，化疗效果可作为评估PFS的独立预后因素。硼替佐米之所以能够改善患者预后，不排除由于其相对于其他传统药物而言可显著降低患者校正后血钙水平及提高化疗有效率，逆转影响预后的不良因素。

综上所述，MBD患者采用硼替佐米为主的化疗方案后，不仅可提高化疗有效率，还可抑制骨质破坏丢失，促进成骨活性，改善患者生活质量，延长生存期，为后期进一步治疗奠定基础。