EGFR-TKIs治疗肺腺癌脊柱转移患者的预后影响因素分析

刘乐乐，王国文，张超，韩秀鑫，李丽丽，朱佳佳，卢容宏

(1天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市肿瘤防治重点实验室 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060；2天津医科大学临床医学院)

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。大约30%的非小细胞肺癌患者会发生骨转移，其中脊柱转移占40%～50%[1]。肺癌脊柱转移常导致椎体的病理性骨折或引起脊髓压迫，临床表现为疼痛甚至顽固性疼痛、脊髓或神经根损伤、脊柱不稳、括约肌功能障碍等症状，严重影响患者的生活质量[2]。相关研究显示，未经靶向治疗的肺癌脊柱转移患者的中位生存时间为3.6～9.0个月，而经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗者的中位生存时间可达18个月[3]。既往多项研究通过临床特征、影像学、功能状态及辅助治疗等因素预测肺癌脊柱转移患者的预后，并在脊柱转移瘤生存评估系统中将肺癌归入预后较差组[4，5]。随着新的分子亚型分类及靶向治疗的应用，肺腺癌脊柱转移经靶向治疗患者的预后明显优于未经靶向治疗者[3，6，7]，因此评估系统并不够准确。经EGFR-TKIs治疗肺腺癌脊柱转移患者的生存预后影响因素尚未完全阐明。本研究采用回顾性分析，观察肺腺癌脊柱转移患者接受EGFR-TKIs治疗后的生存情况，探讨影响患者预后的相关因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集天津医科大学肿瘤医院2009年1月～2015年12月收治的57例肺腺癌脊柱转移经EGFR-TKIs治疗患者的临床资料，其中男25例、女32例，年龄35～87岁、平均63.23岁。纳入标准：①经病理检查证实为肺腺癌；②经CT、MR、ECT或PET-CT检查诊断为脊柱转移；③基因检测显示EGFR敏感突变，采用第一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼)治疗。排除未经基因检测接受EGFR-TKIs治疗者。其中21例合并重要脏器(脑、肺、肝等)转移，36例无内脏和脑转移。脊柱单发转移灶12例，多发转移灶45例。脊柱转移灶位于胸椎36例、腰椎33例、颈椎12例。脊柱转移灶行手术治疗9例，放疗24例。EGFR-TKIs治疗方案：22例给予吉非替尼250 mg口服，1次/d；18例给予厄洛替尼150 mg口服，1次/d；17例给予埃克替尼125 mg口服，3次/d。

1.2 预后观察方法 对患者及家属采用电话或门诊复查等方式随访，了解患者生存状况。随访终点事件为死亡或随访至2017年6月31日，随访率为100%。生存时间为确诊脊柱转移至出现终点事件或最后随访截止时间。

1.3 资料收集与分析方法 收集患者入院时的临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、KPS评分、Frankel分级、肿瘤转移情况、EGFR-TKIs治疗情况、血清碱性磷酸酶(ALP)及乳酸脱氢酶(LDH)水平。统计学处理采用SPSS23.0统计软件。对性别、年龄、吸烟史、KPS评分、Frankel分级、内脏(肝、肾等)转移或脑转移、脊柱外多发骨转移灶、双膦酸盐治疗、血清ALP及LDH水平共10个因素进行预后因素分析。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-Rank法进行单因素分析。采用Cox比例风险回归模型探讨影响经EGFR-TKIs治疗肺腺癌脊柱转移患者预后的相关因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EGFR-TKIs治疗肺腺癌脊柱转移患者预后情况 共随访2.5～60.5个月、平均19.82个月。死亡51例，存活6例。中位生存时间18.4个月(2.5～60.5个月)，1年生存率为71.93%。其中合并内脏或脑转移者的1年生存率为52.38%，中位生存时间为13.7个月，未合并内脏或脑转移者为80.56%及24.6个月，二者的1年生存率和中位生存时间比较差异有统计学意义(P均<0.05)。

2.2 EGFR-TKIs治疗肺腺癌脊柱转移患者预后影响因素分析结果 单因素分析显示，Frankel分级(P=0.045)、是否合并内脏或脑转移(P=0.001)、是否合并脊柱外多发骨转移(P=0.029)及LDH水平(P=0.016)是影响患者生存期的相关因素，而性别、年龄、吸烟史、KPS、双膦酸盐治疗、ALP水平等与患者预后无关(P均>0.05)，见表1。多元Cox逐步回归分析结果显示，合并内脏或脑转移是影响患者预后的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

3 讨论

近年来随着分子生物学、基因组学等快速发展，肺癌已被证实包含不同基因突变的亚型(如EGFR、KRAS、ALK等基因突变)，且不同亚型决定其生物特性、治疗策略选择及预后。肺腺癌亚洲人群中存在EGFR基因突变者高达40%～50%[8]。随着癌症患者生存期不断延长，脊柱转移发生率也在不断增加[9]。对于其中部分脊髓压迫患者，通过手术治疗可以改善功能状态、恢复神经功能、减轻疼痛、改善生活质量[10]。为避免对脊柱转移癌患者治疗不足和过度，生存预期是决定治疗策略的主要因素之一。然而对于经EGFR-TKIs治疗肺腺癌脊柱转移患者的生存预后影响因素尚未完全阐明，以至于无法正确选择治疗策略。因此，对于该人群预后因素分析具有重要意义。

本研究中，采用EGFR-TKIs治疗的57例肺腺癌脊柱转移患者的中位生存期为18.4个月。既往研究显示，未接受EGFR-TKIs治疗的肺癌脊柱转移患者生存期明显短于采用EGFR-TKIs治疗患者[6，11]。一项包含13个随机对照研究的Meta分析表明，EGFR-TKIs治疗肺癌患者的中位生存期为15个月，长于未经EGFR-TKIs治疗患者，能够显著延长EGFR突变者的无进展生存期[12]。因此，EGFR-TKIs治疗被认为是肺癌晚期并存在EGFR基因突变患者的一线治疗方案。本研究中所有接受EGFR-TKIs治疗的肺腺癌脊柱转移患者均经基因检测显示存在EGFR基因突变，验证了经EGFR-TKIs治疗EGFR突变患者的预后较好。

表1 EGFR-TKIs治疗肺腺癌脊柱转移患者生存期影响因素的单因素分析结果

表2 EGFR-TKIs治疗肺腺癌脊柱转移患者生存期影响因素的多因素分析结果

既往肺癌脊柱转移患者预后因素分析多围绕未经靶向治疗患者展开，而对接受靶向治疗者研究较少。本研究经多元Cox回归模型分析，结果显示，仅合并内脏或脑转移是腺癌脊柱转移接受EGFR-TKIs患者预后的危险因素。既往研究发现，骨转移患者中运用双膦酸盐患者生存期(11个月)显著长于未用双膦酸盐患者(8个月)[13]。本研究中虽然双膦酸盐治疗患者生存期长于未应用者，但差异无统计学意义。本研究发现，KPS评分及Frankel分级与经EGFR-TKIs治疗肺腺癌患者生存期无明显相关。而既往多项肺癌脊柱转移患者预后因素分析研究显示功能状态与生存预后有关，如Tokuhashi等[14]报道，不合并神经功能受损患者的生存期为(10.4±13.6)个月，而完全瘫痪患者的生存期仅为(3.7±3.9)个月。Goodwin等[7]对26例肺腺癌脊柱转移患者进行回顾性研究，发现KPS评分、年龄、内脏转移与生存期预后有关。本研究结果显示，经EGFR-TKIs治疗的肺腺癌患者的功能状态与生存期预后无关，该结果与Dohzono等[6]的报道一致。尽管患者功能状态较差，但EGFR-TKIs治疗能提供良好的疾病控制，建议功能状态较差但存在EGFR敏感突变的肺腺癌脊柱转移患者仍可接受EGFR-TKIs治疗。

目前对于肺腺癌脊柱转移的预后因素主要考虑到患者基础疾病、转移位置、脊柱稳定性、神经状态等方面，并且据此已制定多种脊柱转移瘤评分系统，改良版Tokuhashi评分[15]、Tomita评分[16]、改良版Bauer评分[17]等有助于外科医生决定是否对患者进行手术治疗。近年来随着肿瘤分子测序和基因分析的迅速发展，且靶向治疗能显著延长生存期，对已制定的脊柱转移瘤评分系统的有效性提出了新的要求与挑战[6]。此外，多项研究表明脊柱转移瘤评估系统并不能准确预测预后[2, 3, 18]。本研究结果显示，腺癌脊柱转移并EGFR突变患者经EGFR-TKIs治疗后预后较好，并且该人群中功能状态与预期生存无关。因此认为，对肺癌患者进行预后评估时，应将病理类型及EGFR-TKIs等靶向治疗反应状况作为评判预后的影响因素，同时慎重考虑是否将功能状态纳入EGFR敏感突变的肺腺癌脊柱转移患者预测系统中。

本研究中存在的不足主要包括：首先，该研究属于回顾性研究，单中心病例的搜集难以避免潜在的偏倚，包括选择偏倚及病人特征偏倚；第二，由于基因检测的限制，本研究纳入的样本量较少，但是本研究中肺腺癌脊柱转移患者EGFR基因突变都经过基因检测验证。本研究回顾性资料的局限性可能对研究结果产生一定影响，因此今后尚需大样本前瞻性研究加以证实。

综上所述，经EGFR-TKIs治疗的肺腺癌脊柱转移患者预后较好，对于功能状态较差但存在EGFR敏感突变的肺腺癌脊柱转移患者仍可接受EGFR-TKIs治疗，合并内脏或脑转移是影响患者预后的危险因素。