丙泊酚对瑞芬太尼引起的痛觉过敏影响的研究进展

么金明，刘 艳，吕湘琪

0 引言

阿片类药物是治疗急性、慢性和癌症疼痛最有效的镇痛药之一[1]。虽然阿片类药物可以减轻疼痛，但大量的临床和实验研究表明，阿片类药物的摄入可能会增加持续疼痛和疼痛敏感性的风险。这种使用阿片类药物后痛觉阈值降低，对正常的疼痛刺激更加敏感的现象被称为阿片引起的痛觉过敏(Opioid-induced hyperalgesia,OIH)[2]。瑞芬太尼是临床中最常用的麻醉性镇痛药物之一，随着瑞芬太尼在临床上的广泛应用，围术期患者发生瑞芬太尼引起的痛觉过敏(Remifentanil-induced hyperalgesia,RIH)的现象逐渐增多，RIH发生率甚至高达16.1%[3]。因此，正确防治尤为重要。丙泊酚是临床工作中最常用的静脉麻醉药物之一，本文就丙泊酚对RIH影响的研究进展进行综述。

1 RIH的概况与机制

瑞芬太尼是一种超短效的多阿片受体激动剂，因具有镇痛作用强、起效快、代谢快且不受肝、肾功能影响的优点，成为围手术期最常用的镇痛药物之一。然而，研究表明，瑞芬太尼引起的术后严重疼痛与RIH的发生密切相关[4]，瑞芬太尼比其他阿片类药物引起术后痛觉过敏的速度更快，频率更高。研究表明，健康志愿者和手术患者以0.05～0.3 μg/(kg·min)的速率输注瑞芬太尼60～90 min后会发生痛觉过敏[5]。

RIH的机制复杂，目前可能涉及到的机制主要有:①中枢谷氨酸能系统N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)受体激活；②脊髓强啡肽浓度增加；③脊髓下行易化作用；④阿片受体功能的改变；⑤抑制性神经递质受体减少和功能的降低，如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受体；⑥遗传因素，如Met 158等位基因的纯合性增加阿片类药物给药后的疼痛敏感性等。

2 丙泊酚对RIH影响的机制

丙泊酚是一种高蛋白质结合剂，能快速分布于外周组织，具有重要的药理学作用，是最为常见的麻醉诱导剂。其具有健忘、镇静、止吐、止痒、抗焦虑和镇痛作用[6]，还具有抑制氧化应激、细胞内钙超载和炎性细胞因子表达的作用。研究表明，与吸入麻醉相比，丙泊酚静脉全麻能减少术后痛觉过敏的发生[7]。

2.1 NMDA受体途径 瑞芬太尼与谷氨酸能系统的相互作用在RIH中起着重要作用。NMDA受体在脊髓痛觉过敏和痛觉相关中枢敏化的发生和维持中起着关键作用[8-9]。NMDA受体是谷氨酸受体家族的一部分，是兴奋性递质谷氨酸受体的一种类型，在大脑皮层和脊髓广泛分布。NMDA受体有GluN1、GluN2A-D、GluN3A-B等7种亚单位[10]。GluN1是功能亚基，与GluN2、GluN3亚基组成异聚体后形成有高度功能活性的NMDA受体通道。脊髓背角在伤害性信号传递中起关键作用，其中GluN2B亚单位在成人脊髓背角Ⅰ层突触中占主导地位[8-9]。瑞芬太尼能促进脊髓NMDA受体的激活，从而激活中枢谷氨酸能系统，导致Ca2+流入神经元，增加神经元的兴奋性。这些神经元更容易传递由P物质和其他有害刺激引起的疼痛冲动。同时，瑞芬太尼长时间给药会导致脊髓谷氨酸转运蛋白功能的下调，进而增加谷氨酸水平[11-12]。研究表明，丙泊酚可以通过调节脊髓背角中含有GluN2B亚基的NMDA受体的神经元和细胞外信号调节激酶1/2(Extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK1/2)途径对炎症性疼痛产生预防性镇痛作用[13]。Orser等[14]研究表明，丙泊酚可通过抑制NMDA受体GluN1亚基在神经元的磷酸化而与NMDA受体相互作用并阻断NMDA受体减少RIH的发生。Grazoff等[15]研究表明，高浓度的丙泊酚可抑制NMDA受体介导的Ca2+的增加，从而减少RIH的发生。Anwar等[16]在小鼠模型中的一项研究表明，不同催眠剂量的丙泊酚注射可增加痛阈的潜伏期，并以剂量依赖性的方式减少疼痛的发生。

2.2 MAPK途径 丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族，包括ERK1/2、p38 MAPK和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)，通过转录和非转录调节将多种细胞外刺激传导到细胞内的各种反应中[17]。在神经元中，钙离子通过NMDA受体流入导致MAPK通路激活，脊髓神经元中MAPK的激活参与了不同疼痛条件下疼痛超敏反应的诱导和维持[18]。应用NMDA受体拮抗剂可阻断MAPK的激活，从而阻断ERK激活诱导的有害信号传递。cAMP激活的交换蛋白(Exchange protein directly activated by cAMP，EPAC)是一类新的cAMP靶蛋白，在调节疼痛敏感性中起着关键作用。研究表明，在手术过程中抑制磷酸化p38 MAPK，可以通过阻止神经元EPAC的表达和EPAC诱导的伤害感受器敏化，进而阻断术后痛觉过敏的发展[19]。有研究表明，磷酸化p38 MAPK和EPAC1均被丙泊酚抑制，表明丙泊酚通过抑制脊髓后角神经元GluN2B-p38MAPK/EPAC1级联，可以产生比异氟醚更好的术后镇痛，可以防止术后急性到慢性痛觉过敏的转变。在大鼠术后疼痛模型中，足底切口静脉输注丙泊酚较吸入异氟醚可减少痛觉过敏。丙泊酚的这种镇痛作用可能是通过抑制脊髓背角神经元NMDA受体和下游p38MAPK/EPAC1信号通路来实现的[17]。脊髓NMDA受体GluN2B亚基是静脉输注丙泊酚减少机械作用的重要靶点。因此，丙泊酚可抑制脊髓背角浅层投射神经元的活动，进而抑制中枢感觉神经元的敏化，阻断伤害性刺激的传递。

2.3 AMPA受体途径 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR)广泛分布在脑、外周神经、脊髓背角和背根神经节中，是大脑中主要的兴奋性神经递质受体，与伤害性刺激传导有着密切的关系[20]。AMPAR在参与中枢敏化、介导痛觉过敏的产生中发挥着重要作用。研究表明，应用AMPAR拮抗剂可以产生抗痛觉过敏作用，表明AMPAR在术后疼痛中起着重要作用[21-22]。AMPAR是由4个亚基(GluR1-4)组成的离子通道型受体，在脊髓背角区，AMPAR主要由GluR1和GluR2亚基组成[23]。Ca2+离子是细胞内重要的第二信使，进入细胞可以引发兴奋性突触后电流，与中枢敏化有密切关系。研究表明，GluR1与GluR3或GluR4的共表达形成对Ca2+具有通透性功能的通道，而同源GluR2对Ca2+通透性很小[24]。在炎症性疼痛模型中发现，AMPAR的结构发生改变、GluR1/GluR2比值增加、Ca2+通透性增大[25]。研究表明，阿片暴露改变了GluR1和GluR2亚基在小鼠神经元树突中的分布[26]。阿片受体抑制剂可通过调节GluR1转运和AMPAR功能防止RIH。研究表明，δ阿片受体(DOR)激活可以通过改变脊髓中磷酸化GluR1的水平，进而增加AMPAR亚基GluR1的表达，增强AMPAR的功能，从而引起RIH的发生。瑞芬太尼诱导AMPAR亚基GluR1和DOR细胞膜表达上调，选择性DOR抑制剂纳特林多可减少RIH，并伴有脊髓中GluR1膜水平的下调[27]。而丙泊酚对AMPAR有剂量依赖性的抑制作用[28-29]。

2.4 GABA受体途径 GABA受体是中枢神经系统内重要的抑制性神经递质受体，GABA受体主要分A型(GABAA)和B型(GABAB)。研究表明，丙泊酚输注本身可能对RIH有预防作用，其可能与脊髓上水平中枢神经系统GABAA受体β亚基作用相关，与通过抑制NMDA受体介导的神经元内Ca2+增加而减少痛觉过敏的发生有关[30-31]。脊髓背角的GABA能和甘氨酸能抑制控制是调节从外周到大脑疼痛信息的主要因素，Bráz等[32]研究也表明，GABA与脊髓GABA受体的结合是逆转紫杉醇诱导的机械和热超敏反应的基础。而另一些研究表明，GABAA受体在脊髓和脊髓上水平的疼痛调节中起着相反的作用，由于丙泊酚可以直接或间接地激活GABAA受体，进而通过抑制内源性疼痛下降抑制系统和脊髓水平的直接镇痛作用，在脊髓上引起痛觉过敏[33]。因此，丙泊酚通过GABA受体对RIH的影响仍存在争议。

3 总结与展望

本文就几个方面总结了近年来丙泊酚对RIH的影响机制，旨在为临床防治痛觉过敏的发生提供新的治疗方向。目前，丙泊酚对RIH的影响机制尚不完全明确，但随着研究的不断深入，相信我们能够更加充分地认识丙泊酚参与RIH的机制，从而有效预防RIH的发生，提高患者围术期的安全与预后。