张 莉,汪 龙,王慕华
非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌中最常见的类型,约占所有肺癌的80%~85%,其中表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是NSCLC患者最常见的驱动基因之一[1-2]。在罹患NSCLC的病例中,亚洲和欧美国家患者中存在EGFR突变的分别约占50%和11%~16%[3-4]。EGFR突变的主要形式(>90%)为EGFR第19外显子缺失突变和第21外显子L858R替换突变[5]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)是EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗药物(包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼),其治疗在客观缓解率(Objective response rate,ORR)、无进展生存期(Progression free survival,PFS)和生存质量方面(Quality of life,QOL)均显著优于传统的含铂方案化疗,但在总生存期(Overall survival,OS)方面患者却未能明显获益[6-8]。
Dacomitinib(商品名:Vizimpro;曾用名:PF00299804)是一种由辉瑞(Pfizer)制药公司开发的第2代口服的EGFR-TKI,主要用于治疗EGFR突变的转移性NSCLC患者,2018年9月27日获美国食品和药物管理局(FDA)批准上市[9]。本文主要介绍其作用机制、药动学、临床研究及安全性。
EGFR是由StaIlley Cohen于1962年发现的一种表达于细胞表面的跨膜糖蛋白,由富含半胱氨酸的胞外结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三部分组成。正常生理条件下,相应配体通过与EGFR的胞外结合区结合激活胞内区的酪氨酸激酶,导致多种细胞内基质磷酸化,进而促进细胞的生长和分化[10-11]。然而,多种类型的实体肿瘤患者存在EGFR基因突变,EGFR呈过度表达状态,尤其是在NSCLC中,相应配体与其结合后可介导相关通路(主要为RAS-RAF-MEK-MAPK通路和PI3K/AKT通路)的信号传导,导致细胞增殖和凋亡受阻,促进肿瘤的发生和进展[12]。Dacomitinib是一种不可逆的EGFR-TKI,其对EGFR突变的半抑制浓度(IC50)为6.0 nmol/L。此外,dacomitinib对HER2和HER4突变亦具有一定活性,IC50分别为45.7 nmol/L和73.7 nmol/L,且已有研究表明这种针对HER家族的泛抑制作用对于NSCLC的治疗是有益的,而吉非替尼(343、476 nmol/L)和厄洛替尼(512、790 nmol/L)对HER2和HER4则基本无抑制活性[13-15]。此外,在临床前细胞株试验中,dacomitinib对携有EGFR T790M突变体的吉非替尼耐药的H3255、H1975和H820细胞株也均展现出不错的抑制活性,IC50分别为0.119、0.44、0.93 μmol/L[13]。
Dacomitinib适用于EGFR第19外显子缺失突变或第21外显子L858R替换突变的转移性NSCLC患者的一线治疗[9]。Dacomitinib获批的剂型为片剂,规格为片15 mg、30 mg、45 mg。推荐用法为每次口服45 mg,每日1次,伴随或不伴食物服用,直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。Dacomitinib应在每日同一时间服用,如漏服一剂或服后呕吐,患者无需补服,而后按时正常用药即可。患者如因不良反应需要降低剂量治疗,可依次降为每日30 mg和15 mg[16]。
FDA批准的资料显示,dacomitinib在2~60 mg/d剂量范围的给药情况下,受试者的稳态血药峰浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)随着给药剂量升高而呈比例增大。Dacomitinib在推荐用法用量(45 mg/d)情况下,受试者的血药浓度在治疗14 d内达稳态水平,稳态Cmax及其变异系数(CV)分别为108 ng/ml和35%,AUC0-24h及其CV分别为2 213 ng·h/ml和35%。Dacomitinib口服的平均生物利用度为80%,中位达Cmax时间(Tmax)为6.0 h(范围:2.0~24 h),高脂或高热量饮食对Dacomitinib的药动学无明显影响。Dacomitinib的稳态表观分布容积(V)及其CV分别为1 889 L和18%,血浆蛋白结合率约为98%,平均药物消除半衰期(t1/2)及其CV分别为70 h和21%,药物清除率(CL)及其CV分别为24.9 L/h和36%。Dacomitinib主要在肝脏通过氧化和结合反应代谢,其中涉及的主要代谢酶为细胞色素P450(CYP)2D6。单剂量给予放射性同位素标记的dacomitinib后,79%(20%为原型)在粪便中回收,3%(<1%为原型)在尿液中回收。轻度或中度肝、肾功能损伤对dacomitinib的药动学无临床意义的影响,重度肝、肾功能损伤对dacomitinib药动学影响尚不明确[17]。
NCT00225121研究是dacomitinib首次用于治疗晚期实体肿瘤的开放性、单臂的Ⅰ期临床试验,旨在初步评估dacomitinib对目标人群的安全性及有效性,并确定其最大耐受剂量(Maximum tolerated dose,MTD)[18]。Jänne等[19]报道了NCT00225121研究的结果,该研究共纳入121例恶性实体肿瘤患者,其中47%(57例)为NSCLC患者。在剂量递增研究阶段,6例患者接受了45 mg/d剂量水平的dacomitinib,1例发生了剂量限制性毒性(Dose-limiting toxicity,DLT),为3级皮疹;6例患者接受了60 mg/d剂量水平的dacomitinib,3例发生了DLT,分别为3级口腔炎、掌跖红斑和脱水。基于此,研究者将dacomitinib的MTD确定为45 mg/d。综合剂量递增阶段和扩展阶段的研究结果显示,在57例NSCLC患者中,4例获完全缓解(Complete response,CR),1例获部分缓解(Partial response,PR),28例疾病稳定(Stable disease,SD)的持续时间≥6周。
Jänne等[20]报道了dacomitinib一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究(NCT00818441)结果,该研究共纳入89例既往未接受过系统治疗的晚期NSCLC患者,其中EGFR第19外显子缺失突变(A组)、第21外显子L858R替换突变(B组)、其他形式突变(C组)、野生型EGFR(D组)和突变状态不明(E组)的患者分别有25、20、8、14、22例。患者口服dacomitinib的初始剂量为30 mg/d,如无>1级的不良事件(Adverse events,AEs)发生,在第8周将给药剂量升高至45 mg/d。结果显示,截至研究记录的日期,患者的中位随访时间为24.8个月(IQR:16.1~40.2个月),PFS达4个月以上的占76.8%(95%CI:66.4%~84.4%),其中A、B、C、D、E组分别为96.0%(95%CI:74.8%~99.4%)、94.7%(95%CI:68.1%~99.2%)、68.6%(95%CI:21.3%~91.2%)、33.3%(95%CI:10.9%~58.0%)和68.2%(95%CI:44.6%~83.4%);中位PFS(mPFS)为11.5个月(95%CI:9.0~12.9个月),其中A、B、C、D、E组分别为16.6个月(95%CI:11.5~25.7个月)、18.3个月(95%CI:9.2~24.8个月)、7.3个月(95%CI:1.0~16.4个月)、2.1个月(95%CI:0.9~7.4个月)和9.6个月(95%CI:3.7~12.7个月);中位OS(mOS)为29.5个月(95%CI:22.8~35.6个月),其中A、B、C、D、E组分别为40.0个月(95%CI:23.0个月~未达到)、46.0个月(95%CI:24.8个月~未达到)、17.9个月(95%CI:3.4~41.1个月)、19.7个月(95%CI:3.5~24.3个月)和24.3个月(95%CI:19.0~35.1个月);ORR为53.9%(95%CI:43.0%~64.6%),其中A、B、C、D、E组分别为76.0%(95%CI:54.9%~90.6%)、75.0%(95%CI:50.9%~91.3%)、37.5%(95%CI:8.5%~75.5%)、7.1%(95%CI:0.2%~33.9%)和45.5%(95%CI:24.4%~67.8%)。此项研究可见,dacomitinib在一线治疗晚期NSCLC患者时呈现出较好的抗肿瘤疗效,尤其在EGFR第19外显子缺失突变或第21外显子L858R替换突变的人群中。
ARCHER1050研究(NCT01774721)是一项全球化、多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验,旨在比较dacomitinib与吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的有效性及安全性[21]。
Wu等[22]报道了ARCHER1050研究的阶段性结果,研究纳入了452例EGFR突变的晚期NSCLC患者(涉及6个国家的71个医学中心),随机分配至dacomitinib组(口服dacomitinib 45 mg/d,227例)和吉非替尼组(口服吉非替尼250 mg/d,225例),其中亚裔分别占75%(170例)和78%(176例)。结果显示,截至研究记录日期,dacomitinib组和吉非替尼组患者的中位治疗时间分别为15.3个月(IQR:6.9~20.9个月)和12.0个月(IQR:7.3~18.4个月),mPFS分别为14.7个月(95%CI:11.1~16.6个月)和9.2个月(95%CI:9.1~11.0个月),风险比(HR)为0.59(95%CI:0.47~0.74,P<0.000 1);ORR分别为75%(95%CI:69%~80%)和72%(95%CI:65%~77%),P=0.423 4,差异无统计学意义;中位缓解持续时间(Median duration of response,mDOR)分别为14.8个月(95%CI:12.0~17.4个月)和8.3个月(95%CI:7.4~9.2个月),P<0.000 1。研究结果提示,相较于吉非替尼治疗,dacomitinib在改善目标人群的PFS和DOR方面具有显著优势,但此研究在OS方面因为随访时间不足而未做分析。最近,Mok等[23]报道了ARCHER1050研究的长期随访结果,截至研究记录日期,dacomitinib组和吉非替尼组患者的随访时间分别为31.1个月和31.4个月,mOS分别为34.1个月(95%CI:29.5~37.7个月)和26.8个月(95%CI:23.7~32.1个月),HR为0.760(95%CI:0.582~0.993,P=0.043 8);OS≥30个月的分别有56.2%(95%CI:49.0%~62.8%)和46.3%(95%CI:39.3%~53.1%)。由此可见,dacomitinib在OS方面也可使 EGFR突变的晚期NSCLC患者明显获益,正是基于ARCHER1050研究的成果,dacomitinib得以成功获批上市[9]。
Wu等[22]报道的ARCHER1050研究中,dacomitinib组和吉非替尼组中纳入安全性分析的患者分别有227例和224例。Dacomitinib组最常见的AEs有腹泻(198/227)、甲沟炎(140/227)、痤疮性皮炎(111/227)和口腔炎(99/227),吉非替尼组最常见的AEs有腹泻(125/224)、丙氨酸氨基转移酶升高(88/224)、天冬氨酸氨基转移酶升高(81/224)。最常见的3~4级AEs有痤疮性皮炎(dacomitinib组vs.吉非替尼组:31/277 vs.0/224)、腹泻(19/277 vs.2/224)和丙氨酸氨基转移酶升高(2/277 vs.19/224)。两组患者中,治疗相关的严重AEs的发生率分别为9%(21/277)和4%(10/224),表现为胃肠道功能紊乱(10/277 vs.0/224)、皮肤毒性(3/277 vs.0/224)、呼吸系统毒性(2/277 vs.3/224)、肝胆功能失调(3/277 vs.5/224)、营养及代谢障碍(2/277 vs.0/224)、感染(2/277 vs.1/224)、角膜炎(1/277 vs.0/224)、急性肾损伤(1/277 vs.0/224)和慢性粒细胞白血病(1/277 vs.0/224)。dacomitinib组患者中,2例因药物治疗而死亡,其中1例因腹泻,1例因胆石病和肝脏疾病;吉非替尼组中,1例因乙状结肠憩室炎伴穿孔和肺部感染而死亡。
Dacomitinib是一种第2代口服的EGFR-TKI,其不仅对EGFR突变具有强效的抑制作用,对HER2和HER4突变亦具有一定活性。现有的研究数据表明,其具有显著的抗肿瘤活性,在目标患者的OS获益方面显著优于其他第1代、第2代EGFR-TKI。Dacomitinib的上市为EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗提供了新的选择。不过,由于dacomitinib刚刚上市,相关安全性及有效性方面的数据尚不充分,仍有待进一步的研究与探讨。