治疗非小细胞肺癌新药：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂-dacomitinib

张 莉，汪 龙，王慕华

0 引言

非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌的80%～85%，其中表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)基因是NSCLC患者最常见的驱动基因之一[1-2]。在罹患NSCLC的病例中，亚洲和欧美国家患者中存在EGFR突变的分别约占50%和11%～16%[3-4]。EGFR突变的主要形式(>90%)为EGFR第19外显子缺失突变和第21外显子L858R替换突变[5]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗药物(包括吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼)，其治疗在客观缓解率(Objective response rate，ORR)、无进展生存期(Progression free survival，PFS)和生存质量方面(Quality of life，QOL)均显著优于传统的含铂方案化疗，但在总生存期(Overall survival，OS)方面患者却未能明显获益[6-8]。

Dacomitinib(商品名：Vizimpro；曾用名：PF00299804)是一种由辉瑞(Pfizer)制药公司开发的第2代口服的EGFR-TKI，主要用于治疗EGFR突变的转移性NSCLC患者，2018年9月27日获美国食品和药物管理局(FDA)批准上市[9]。本文主要介绍其作用机制、药动学、临床研究及安全性。

1 作用机制

EGFR是由StaIlley Cohen于1962年发现的一种表达于细胞表面的跨膜糖蛋白，由富含半胱氨酸的胞外结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三部分组成。正常生理条件下，相应配体通过与EGFR的胞外结合区结合激活胞内区的酪氨酸激酶，导致多种细胞内基质磷酸化，进而促进细胞的生长和分化[10-11]。然而，多种类型的实体肿瘤患者存在EGFR基因突变，EGFR呈过度表达状态，尤其是在NSCLC中，相应配体与其结合后可介导相关通路(主要为RAS-RAF-MEK-MAPK通路和PI3K/AKT通路)的信号传导，导致细胞增殖和凋亡受阻，促进肿瘤的发生和进展[12]。Dacomitinib是一种不可逆的EGFR-TKI，其对EGFR突变的半抑制浓度(IC50)为6.0 nmol/L。此外，dacomitinib对HER2和HER4突变亦具有一定活性，IC50分别为45.7 nmol/L和73.7 nmol/L，且已有研究表明这种针对HER家族的泛抑制作用对于NSCLC的治疗是有益的，而吉非替尼(343、476 nmol/L)和厄洛替尼(512、790 nmol/L)对HER2和HER4则基本无抑制活性[13-15]。此外，在临床前细胞株试验中，dacomitinib对携有EGFR T790M突变体的吉非替尼耐药的H3255、H1975和H820细胞株也均展现出不错的抑制活性，IC50分别为0.119、0.44、0.93 μmol/L[13]。

2 适应证和用法用量

Dacomitinib适用于EGFR第19外显子缺失突变或第21外显子L858R替换突变的转移性NSCLC患者的一线治疗[9]。Dacomitinib获批的剂型为片剂，规格为片15 mg、30 mg、45 mg。推荐用法为每次口服45 mg，每日1次，伴随或不伴食物服用，直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。Dacomitinib应在每日同一时间服用，如漏服一剂或服后呕吐，患者无需补服，而后按时正常用药即可。患者如因不良反应需要降低剂量治疗，可依次降为每日30 mg和15 mg[16]。

3 药动学

FDA批准的资料显示，dacomitinib在2～60 mg/d剂量范围的给药情况下，受试者的稳态血药峰浓度(Cmax)和血药浓度-时间曲线下面积(AUC)随着给药剂量升高而呈比例增大。Dacomitinib在推荐用法用量(45 mg/d)情况下，受试者的血药浓度在治疗14 d内达稳态水平，稳态Cmax及其变异系数(CV)分别为108 ng/ml和35%，AUC0-24h及其CV分别为2 213 ng·h/ml和35%。Dacomitinib口服的平均生物利用度为80%，中位达Cmax时间(Tmax)为6.0 h(范围：2.0～24 h)，高脂或高热量饮食对Dacomitinib的药动学无明显影响。Dacomitinib的稳态表观分布容积(V)及其CV分别为1 889 L和18%，血浆蛋白结合率约为98%，平均药物消除半衰期(t1/2)及其CV分别为70 h和21%，药物清除率(CL)及其CV分别为24.9 L/h和36%。Dacomitinib主要在肝脏通过氧化和结合反应代谢，其中涉及的主要代谢酶为细胞色素P450(CYP)2D6。单剂量给予放射性同位素标记的dacomitinib后，79%(20%为原型)在粪便中回收，3%(<1%为原型)在尿液中回收。轻度或中度肝、肾功能损伤对dacomitinib的药动学无临床意义的影响，重度肝、肾功能损伤对dacomitinib药动学影响尚不明确[17]。

4 临床研究

NCT00225121研究是dacomitinib首次用于治疗晚期实体肿瘤的开放性、单臂的Ⅰ期临床试验，旨在初步评估dacomitinib对目标人群的安全性及有效性，并确定其最大耐受剂量(Maximum tolerated dose，MTD)[18]。Jänne等[19]报道了NCT00225121研究的结果，该研究共纳入121例恶性实体肿瘤患者，其中47%(57例)为NSCLC患者。在剂量递增研究阶段，6例患者接受了45 mg/d剂量水平的dacomitinib，1例发生了剂量限制性毒性(Dose-limiting toxicity，DLT)，为3级皮疹；6例患者接受了60 mg/d剂量水平的dacomitinib，3例发生了DLT，分别为3级口腔炎、掌跖红斑和脱水。基于此，研究者将dacomitinib的MTD确定为45 mg/d。综合剂量递增阶段和扩展阶段的研究结果显示，在57例NSCLC患者中，4例获完全缓解(Complete response，CR)，1例获部分缓解(Partial response，PR)，28例疾病稳定(Stable disease，SD)的持续时间≥6周。

Jänne等[20]报道了dacomitinib一线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究(NCT00818441)结果，该研究共纳入89例既往未接受过系统治疗的晚期NSCLC患者，其中EGFR第19外显子缺失突变(A组)、第21外显子L858R替换突变(B组)、其他形式突变(C组)、野生型EGFR(D组)和突变状态不明(E组)的患者分别有25、20、8、14、22例。患者口服dacomitinib的初始剂量为30 mg/d，如无>1级的不良事件(Adverse events，AEs)发生，在第8周将给药剂量升高至45 mg/d。结果显示，截至研究记录的日期，患者的中位随访时间为24.8个月(IQR：16.1～40.2个月)，PFS达4个月以上的占76.8%(95%CI：66.4%～84.4%)，其中A、B、C、D、E组分别为96.0%(95%CI：74.8%～99.4%)、94.7%(95%CI：68.1%～99.2%)、68.6%(95%CI：21.3%～91.2%)、33.3%(95%CI：10.9%～58.0%)和68.2%(95%CI：44.6%～83.4%)；中位PFS(mPFS)为11.5个月(95%CI：9.0～12.9个月)，其中A、B、C、D、E组分别为16.6个月(95%CI：11.5～25.7个月)、18.3个月(95%CI：9.2～24.8个月)、7.3个月(95%CI：1.0～16.4个月)、2.1个月(95%CI：0.9～7.4个月)和9.6个月(95%CI：3.7～12.7个月)；中位OS(mOS)为29.5个月(95%CI：22.8～35.6个月)，其中A、B、C、D、E组分别为40.0个月(95%CI：23.0个月～未达到)、46.0个月(95%CI：24.8个月～未达到)、17.9个月(95%CI：3.4～41.1个月)、19.7个月(95%CI：3.5～24.3个月)和24.3个月(95%CI：19.0～35.1个月)；ORR为53.9%(95%CI：43.0%～64.6%)，其中A、B、C、D、E组分别为76.0%(95%CI：54.9%～90.6%)、75.0%(95%CI：50.9%～91.3%)、37.5%(95%CI：8.5%～75.5%)、7.1%(95%CI：0.2%～33.9%)和45.5%(95%CI：24.4%～67.8%)。此项研究可见，dacomitinib在一线治疗晚期NSCLC患者时呈现出较好的抗肿瘤疗效，尤其在EGFR第19外显子缺失突变或第21外显子L858R替换突变的人群中。

ARCHER1050研究(NCT01774721)是一项全球化、多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在比较dacomitinib与吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的有效性及安全性[21]。

Wu等[22]报道了ARCHER1050研究的阶段性结果，研究纳入了452例EGFR突变的晚期NSCLC患者(涉及6个国家的71个医学中心)，随机分配至dacomitinib组(口服dacomitinib 45 mg/d，227例)和吉非替尼组(口服吉非替尼250 mg/d，225例)，其中亚裔分别占75%(170例)和78%(176例)。结果显示，截至研究记录日期，dacomitinib组和吉非替尼组患者的中位治疗时间分别为15.3个月(IQR：6.9～20.9个月)和12.0个月(IQR：7.3～18.4个月)，mPFS分别为14.7个月(95%CI：11.1～16.6个月)和9.2个月(95%CI：9.1～11.0个月)，风险比(HR)为0.59(95%CI：0.47～0.74，P<0.000 1)；ORR分别为75%(95%CI：69%～80%)和72%(95%CI：65%～77%)，P=0.423 4，差异无统计学意义；中位缓解持续时间(Median duration of response，mDOR)分别为14.8个月(95%CI：12.0～17.4个月)和8.3个月(95%CI：7.4～9.2个月)，P<0.000 1。研究结果提示，相较于吉非替尼治疗，dacomitinib在改善目标人群的PFS和DOR方面具有显著优势，但此研究在OS方面因为随访时间不足而未做分析。最近，Mok等[23]报道了ARCHER1050研究的长期随访结果，截至研究记录日期，dacomitinib组和吉非替尼组患者的随访时间分别为31.1个月和31.4个月，mOS分别为34.1个月(95%CI：29.5～37.7个月)和26.8个月(95%CI：23.7～32.1个月)，HR为0.760(95%CI：0.582～0.993，P=0.043 8)；OS≥30个月的分别有56.2%(95%CI：49.0%～62.8%)和46.3%(95%CI：39.3%～53.1%)。由此可见，dacomitinib在OS方面也可使 EGFR突变的晚期NSCLC患者明显获益，正是基于ARCHER1050研究的成果，dacomitinib得以成功获批上市[9]。

5 安全性

Wu等[22]报道的ARCHER1050研究中，dacomitinib组和吉非替尼组中纳入安全性分析的患者分别有227例和224例。Dacomitinib组最常见的AEs有腹泻(198/227)、甲沟炎(140/227)、痤疮性皮炎(111/227)和口腔炎(99/227)，吉非替尼组最常见的AEs有腹泻(125/224)、丙氨酸氨基转移酶升高(88/224)、天冬氨酸氨基转移酶升高(81/224)。最常见的3～4级AEs有痤疮性皮炎(dacomitinib组vs.吉非替尼组：31/277 vs.0/224)、腹泻(19/277 vs.2/224)和丙氨酸氨基转移酶升高(2/277 vs.19/224)。两组患者中，治疗相关的严重AEs的发生率分别为9%(21/277)和4%(10/224)，表现为胃肠道功能紊乱(10/277 vs.0/224)、皮肤毒性(3/277 vs.0/224)、呼吸系统毒性(2/277 vs.3/224)、肝胆功能失调(3/277 vs.5/224)、营养及代谢障碍(2/277 vs.0/224)、感染(2/277 vs.1/224)、角膜炎(1/277 vs.0/224)、急性肾损伤(1/277 vs.0/224)和慢性粒细胞白血病(1/277 vs.0/224)。dacomitinib组患者中，2例因药物治疗而死亡，其中1例因腹泻，1例因胆石病和肝脏疾病；吉非替尼组中，1例因乙状结肠憩室炎伴穿孔和肺部感染而死亡。

6 结语

Dacomitinib是一种第2代口服的EGFR-TKI，其不仅对EGFR突变具有强效的抑制作用，对HER2和HER4突变亦具有一定活性。现有的研究数据表明，其具有显著的抗肿瘤活性，在目标患者的OS获益方面显著优于其他第1代、第2代EGFR-TKI。Dacomitinib的上市为EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗提供了新的选择。不过，由于dacomitinib刚刚上市，相关安全性及有效性方面的数据尚不充分，仍有待进一步的研究与探讨。