盐酸羟考酮注射液在腹部手术围术期应用的研究进展

余宛潼，吴秀英*，张紫嫣，宋丽丽

0 引言

腹部手术涉及范围广，生理损伤大，常引起中至重度术后急性疼痛，由于术中对腹部脏器的机械牵拉、血流阻断以及局部损伤引起的炎性反应，内脏痛相较于切口痛更为严重，具有定位不明确、范围弥散、易牵涉的特点。内脏痛常伴发不安、恐惧等不愉快的情绪、血流动力学和呼吸活动的改变、恶心呕吐等不适[1]，可能导致手术部位出血、切口开裂、尿潴留等严重后果[2]。

羟考酮(Oxycodone)是1917年于德国首次合成并逐步应用于临床的半合成蒂巴因衍生物。普遍观点认为羟考酮是单纯的κ、μ受体激动剂，通过激动κ2b受体作用于平滑肌，缓解内脏痛，而其代谢产物氢吗啡酮对μ受体具有一定的亲和力，作用于中枢神经系统突触前末端细胞膜上的阿片类受体，从而起到镇痛作用[3]。也有观点认为，羟考酮还可与δ受体结合，与其依赖性的产生有关，但结合力低，不发挥镇痛作用[4]。因羟考酮的κ受体激动作用，相较于压痛及炎症引发的疼痛，其对内脏痛及神经病理性疼痛具有更好的抑制效果。相较于芬太尼等纯μ受体激动剂，其μ受体激动效应较弱，因而在镇痛效果良好的基础上，羟考酮μ受体激动相关的呼吸抑制、恶心呕吐等不良事件的发生率也较低[5-6]。普遍认为，对比于非甾体类抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，羟考酮没有封顶效应，但也有对立观点的提出[7]。虽然部分临床研究认为其呼吸抑制作用极其轻微，安全性较高[8]，但Amri等[9]的研究则表明羟考酮存在剂量依赖性的呼吸抑制，也有越来越多的临床实验佐证了这一观点[7,10]。

目前，羟考酮作用时κ、μ受体的比例仍未达成共识，有研究者认为其与κ受体的结合率较低[4]，也有基础研究对其在内脏痛模型镇痛效应进行了初步探索，认为发挥针对内脏痛的镇痛作用时羟考酮κ、μ受体的比例约为2.375∶1[5]。

自2013年盐酸羟考酮注射液(Oxycodone hydrochloride injection，后文简称羟考酮)于我国投入使用以来，相关研究仍不甚完善，本文将通过复习相关文献，综述目前羟考酮在腹部手术围术期应用的研究进展，指导临床应用，并指出其目前存在的主要问题，提出进一步研究方向。

1 羟考酮用于全身麻醉诱导

羟考酮静脉给药后2～3 min内起效，5 min达血药浓度峰值[6]。目前普遍认为羟考酮可安全有效地用于全身麻醉诱导[11-12]，且与芬太尼类药物相比，具有减少呛咳等优势[13-14]。但抑制气管插管或喉罩置入反应的最佳诱导剂量仍具争议，可能与患者性别[15]、年龄[16]及复合使用的药物种类[10,17-19]有关。

Park等[17]的一项随机对照研究显示，复合硫喷妥钠全身麻醉诱导时给予0.1 mg/kg羟考酮即可以维持血流动力学稳定。王家镜等[10]经过对比不同剂量羟考酮联合丙泊酚及芬太尼诱导前后多时点重要生命体征及伤害趋势指数的差异，认为0.15 mg/kg羟考酮复合丙泊酚麻醉可在抑制插管反应的同时，减少不良事件的发生。而另一项研究通过改良Dixon序贯法进行试验，得出在血浆靶控输注丙泊酚时，羟考酮抑制气管插管反应的半数有效剂量(The median effective dose，ED50)为0.204 mg/kg[18]，远高于抑制成年女性患者喉罩置入反应的0.095 mg/kg[19]。

羟考酮用于全身麻醉诱导还能对一些常见的不良并发症起到预防作用，在保证麻醉安全的同时，很大程度上改善了患者的舒适度。

1.1 羟考酮预防依托咪酯引发的肌痉挛 非巴比妥类药物依托咪酯对血流动力学影响较小，乳剂取代水剂后，注射痛、静脉炎等不良反应已基本消失，但于静脉给药后30～90 s常引起肌阵挛，极易导致高血压、心动过速、乳酸及血钾升高等不良后果，阻碍其在全身麻醉诱导中的应用[20]。在临床上，常采用预注芬太尼类药物或肌松药的方式预防肌阵挛的发生，但会因呼吸抑制给患者带来极不舒适的体验[21]。近期研究表明，依托咪酯诱导前2 min，予0.1 mg/kg的羟考酮静脉注射相较于1 μg/kg的芬太尼对肌阵挛的预防效果更佳，且呼吸抑制发生率低[22]。李志高等[23]的研究表明，中年患者中羟考酮抑制依托咪酯所致肌阵挛的ED50高于老年患者，分别为0.077、0.062 mg/kg。但羟考酮抑制肌阵挛发生的机制尚有待进一步研究。

1.2 羟考酮预防芬太尼类引发的咳嗽 芬太尼类药物引起的咳嗽(Fentanyl-induced cough，FIC)多发生于给药后20～60 s，发生率为18%～65%[24]，虽具短时性及自限性，但引发的严重不良事件不在少数[25]，对伴有颅内压增高、开放性眼外伤、动脉瘤、气胸及气道高反应性疾病的患者，可产生危及生命的严重并发症。且近年有研究发现，FIC是术后恶心呕吐(Postoperative nausea and vomiting，PONV)发生的危险因素之一[24]，其预防愈发引起重视。多项临床试验结果证实，芬太尼给药前5 min，静脉注射0.1 mg/kg的羟考酮可以有效预防FIC[13-14]。推测其作用机制与羟考酮直接作用于延髓咳嗽中枢，产生镇咳作用有关。此外，羟考酮可以减少芬太尼类药物的用量，从而降低其血药浓度，也在一定程度上减少了FIC的发生。

也有研究表明，羟考酮预处理可以有效改善罗库溴铵及丙泊酚的注射痛及回避动作等较常见于全身麻醉诱导中的不良并发症，推测其机制与激动中枢神经系统内的阿片受体有关，但尚无定论[26-27]。

2 羟考酮与围术期镇痛

羟考酮脂溶性较低，静脉给药后1 h脑脊液浓度可为血浆浓度的3倍，消除半衰期为3.5 h，作用时间3～5 h，在女性中的消除速率较男性慢25%[6,28]。作为目前临床上唯一的μ、κ受体双重激动剂，羟考酮片剂在术后镇痛及癌痛控制中一直占据着极为重要的位置[29]，注射剂投入临床后立即引起广大麻醉医师关注。

预防性镇痛是一种阻止外周损伤冲动向中枢传递、传导、建立，减少有害刺激传入所导致的外周和中枢敏化的镇痛方式。术前或术中应用中长效镇痛药物及良好的术后静脉自控镇痛(Patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)是理想的预防性镇痛方法[30]。作为长效、无蓄积的阿片类药物，羟考酮可以提供合适的预防性镇痛。

2.1 羟考酮与术后短期疼痛 有报道，腔镜肾切除术术前静脉应用羟考酮0.1 mg/kg，能够在不增加药物不良反应的前提下，减少术后舒芬太尼的用量，同时获得较好的患者满意度[31]。近年有研究者通过序贯法测定了羟考酮抑制老年患者瑞芬太尼静脉复合麻醉、腹腔镜下胆囊切除术苏醒期疼痛的半数有效剂量，其结果为0.126 mg/kg，给药时间设定为术毕前5 min，无苏醒延迟及低氧血症的发生，肯定了其应用于老年患者的安全性[32]。吴周全等[7]认为，关腹时予0.1 mg/kg的羟考酮最适宜抑制腹部手术的术后疼痛，既能达到良好的镇痛，又不影响苏醒，同时提出关腹时予0.2 mg/kg羟考酮会明显延长苏醒时间。

2.2 羟考酮预防瑞芬太尼诱发的痛觉过敏 瑞芬太尼是超短效的μ阿片受体激动药，因其起效快、作用时间短、无蓄积作用而广泛应用于临床。但大量证据表明，瑞芬太尼在发挥镇痛作用的同时，激活体内伤害性刺激导致痛觉过敏，称为瑞芬太尼诱发的痛觉过敏(Remifentanil-induced hyperalgesia，RIH)[33]。其产生的机制仍存争议，其中，比较被认可的是中枢谷氨酰胺系统机制和脊髓强啡肽释放机制[34]。张天昊等[35]的研究提示，术前予羟考酮0.09 mg/kg对RIH有明显的预防作用，并且能够改善术后疼痛。职勇等[36]的研究表明，在术毕前30 min静脉注射羟考酮10 mg也具有同样的预防作用，同时不影响患者苏醒，亦不增加恶心呕吐的发生率。但目前相关的前瞻性、大样本的临床实验仍较少，对羟考酮预防RIH的给药时间、剂量及给药方式仍需进一步研究。

2.3 羟考酮与PCIA 羟考酮用于PCIA时负荷量为2～3 mg，持续量可设定为0～1 mg/h，4 h内用量最高可达12 mg[6]。已有前瞻性、多中心的随机对照试验证实了羟考酮用于PCIA安全性，且其镇痛效果与吗啡相似[37]。王佳等[38]研究发现，羟考酮和吗啡在慢性乙型肝炎剖宫产产妇中均起到良好的术后镇痛效果，但羟考酮对肝功能的影响比吗啡大。

Han等[39]分别将等效剂量舒芬太尼和羟考酮加入无背景输注术后镇痛泵，通过对比PCIA总用药量、有效按压次数等得出羟考酮更适用于无背景输注PCIA的结论，在腹腔镜胃癌根治术中也有类似的结论[40]。等剂量羟考酮与地佐辛分别配泵用于宫颈癌术后镇痛，对比发现术后48 h内羟考酮的视觉模拟(Visual analog scale，VAS)评分低于地佐辛组，Ramsay评分高于地佐辛组，提示羟考酮于术后可以提供更好的镇痛镇静[41]。芮龙洁等[42]研究表明，羟考酮用于老年患者术后镇痛时，相较于芬太尼类可减少术后认知功能障碍的发生。此外，有报道，羟考酮虽可提供更好的镇痛效果，但镇静效果不及芬太尼，且不良反应较多[43]。

目前，多数研究者认为，羟考酮与右美托咪定联合应用于PCIA可取得优异的镇痛镇静效果。赵伟等[44]研究得出，在老人胃肠道手术中，与2.0 μg/kg右美托咪定相配比，最佳的羟考酮用量为0.5 mg/kg，增加羟考酮剂量会增加其术后恶心、嗜睡的发生率。

综上，羟考酮用于术后镇痛和预防性镇痛的有效性已基本得到证实，但其应用于不同术式、年龄、性别患者的最佳剂量及最佳给药时间仍值得探讨，且其不良反应发生情况仍待进一步研究。

3 围术期羟考酮应用对免疫的影响

手术对大多实体肿瘤而言仍是首选的治疗手段，而手术本身及其引起的应激反应都会影响人体的免疫功能，增加肿瘤转移和复发的风险。大量研究表明，麻醉作为手术的重要组成部分，麻醉方法和药物的选择对患者的免疫功能及肿瘤的转移复发有显著的影响[45-46]。阿片类作为围术期镇痛的常用药物对免疫功能的影响目前仍未达成共识[47-48]，但其合理选择现已引起广泛关注[49]。

普遍认为，羟考酮相对于其他阿片类药物较少或不引起组胺释放[6,50-52]。已有研究揭示了羟考酮可抑制IL-2刺激诱导的外周血单核细胞中IL-6的生成[53]。细胞水平研究显示，羟考酮可抑制人结肠癌细胞转移，其机制与激活κ受体后抑制RhoA/ROCK1通路的激活有关，而与μ受体无明显关系[54]。

近年研究提示，术前10 min静注羟考酮0.15 mg/kg可在有效抑制IL-6炎性因子释放的同时促进IL-10的释放，维持促炎与抗炎细胞因子平衡，缓解术后炎症反应，其机制可能与羟考酮降低了细胞内cAMP的含量有关[55]。李敬平等[2]研究发现，术毕前15 min给予羟考酮0.1 mg/kg对妇科腹腔镜手术术后血糖及血清皮质醇的水平有一定控制作用，术后应激反应较轻。

廖美娟等[56]将等剂量羟考酮与吗啡分别用于结肠癌根治术的术后PCIA，对比术后静脉血中血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)、NK细胞含量等指标，结果提示，羟考酮可抑制血小板的过度活化且对细胞免疫功能的抑制较轻，对防止围术期肿瘤细胞血行转移有积极意义。一项近期的随机对照研究表明，羟考酮应用于术后镇痛相较于芬太尼类对免疫功能的影响小[57]，这与Wang等[40]的研究结果相一致。

4 总结与展望

目前，羟考酮在腹部手术围手术期的应用已较为广泛，在诱导中使用的安全有效性、对内脏痛的良好抑制作用及对免疫功能抑制轻微的特点已逐渐取得认可。但在基础研究中，其作用于不同器官靶点的详细机制及对免疫功能和各器官功能影响的通路仍待探索;在临床研究中，其使用的最佳时机及在不同基础状况和不同种类手术打击下使用的最佳剂量仍需进一步研究。