临床药师参与贝伐珠单抗导致3级蛋白尿的临床治疗实践

康 敏，刘文辉，黄榕彬，袁 薇

0 引言

贝伐珠单抗是阻断血管内皮生长因子受体A(Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR-A)的人源化单克隆抗体，对多种实体瘤有确切的疗效[1]。与传统化疗药物相比，耐受性好，但其导致的蛋白尿多是无症状的，15%～26.5%的患者会出现蛋白尿，严重(3级及以上)蛋白尿的发生率为0.7%～7%，此时会影响贝伐珠单抗的使用，甚至引起肾功能衰竭[2]。现将临床药师开展药学监护过程中，协助医师及时诊治使用贝伐珠单抗后出现的无症状3级蛋白尿报道如下。

1 病例资料

患者1:无特殊既往史。诊断为:直肠癌(中分化腺癌，T4N1M1，ⅣB期，NRAS突变型，KRAS、BRAF野生型)。因术后双肺多发转移，予以FORFIRI方案(伊立替康，氟尿嘧啶，亚叶酸钙)联合贝伐珠单抗7.5 mg/kg治疗7个周期，疗效PD;之后予以XELOX方案(奥沙利铂，卡培他滨)联合贝伐珠单抗治疗4个周期。药学查房患者诉近期晨起偶感头晕，其余无特殊不适，查体:血压143/99 mmHg，患者既往无高血压，但此次入院后血压升高，结合生化检查，尿常规示:尿蛋白++。临床药师考虑可能与贝伐珠单抗不良反应相关，建议完善蛋白尿定量，结果显示，24 h尿总蛋白:1 145.10 mg/d，肌酐、尿素氮无异常。根据NCI-CTCAE 4.0不良反应分级[3]，目前为蛋白尿1级，临床药师建议可继续使用贝伐珠单抗，但需密切监测蛋白尿水平。5个周期后，患者血压159/109 mmHg;尿常规示:尿蛋白+;24 h尿总蛋白 7 994.7 mg/d，肌酐、尿素氮无异常。蛋白尿3级，临床药师建议停用贝伐珠单抗，并以ACEI或ARB类药物降尿蛋白治疗，医师采纳意见。患者经厄贝沙坦片150 mg qd口服治疗4周后，情况好转，蛋白尿降为2级。予以重启贝伐珠单抗治疗，同时继续降尿蛋白治疗，并监测尿蛋白情况，17周后患者尿蛋白恢复正常。

患者2:既往高血压5年，规律服用苯磺酸氨氯地平，血压控制可。诊断为:结肠恶性肿瘤多发转移(KRAS突变型，NRAS野生型)。予以FOLFOX方案(奥沙利铂，氟尿嘧啶，亚叶酸钙)联合贝伐珠单抗7.5 mg/kg治疗12个周期，疗效S。之后予以卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗1个周期，测血压为136/79 mmHg，尿常规示:尿蛋白++，24 h尿总蛋白 5 760.80 mg/d，肌酐、尿素氮无异常。根据NCI-CTCAE 4.0不良反应分级为3级蛋白尿[3]。临床药师会诊后考虑3级蛋白尿与贝伐珠单抗相关，建议停用贝伐珠单抗，使用ACEI或ARB类药物降尿蛋白，医师采纳意见。经缬沙坦胶囊80 mg qd口服治疗6周后，情况好转，患者蛋白尿降为2级，医师采纳临床药师建议，重启贝伐珠单抗治疗，继续降尿蛋白治疗，并监测蛋白尿情况，约15周后患者尿蛋白恢复正常。

2 讨论

2.1 贝伐珠单抗所致蛋白尿的相关高危险因素 本研究中，患者1出现蛋白尿时血压升高;患者2既往高血压5年，规律服用降压药，血压控制可，但2例患者均出现3级蛋白尿，说明蛋白尿的发生与高血压的相关性较大。贝伐珠单抗治疗后，54%的2～3级高血压患者发生了2～3级蛋白尿，16%的1级及以下高血压患者发生了蛋白尿，这可能是动脉高血压继发的肾小球内压升高所致[4]。且与未发生蛋白尿组相比，发生蛋白尿组更易患高血压(47.1%vs.16.9%，P<0.001)[5]，但二者是相继发生还是同时发生，目前尚不清楚。

Lafayette等[6]研究发现，贝伐珠单抗导致的蛋白尿与既往肾功能损伤[肾小球滤过率(eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)]无关。但贝伐珠单抗使用组肾功能不全发生率增加，且肾功能不全的发生率与蛋白尿的严重程度呈正相关。贝伐珠单抗导致蛋白尿的独立危险因素中，糖尿病是新近诊断或恶化的蛋白尿发生的独立危险因素。

2例患者均为结直肠癌，蛋白尿的发生风险可能与肿瘤类型相关。在不同的肿瘤组织类型中，肾细胞癌(RCC)的风险最高，其次是非小细胞肺癌(NSCLC)。RCC患者使用贝伐珠单抗后，蛋白尿的发生率高达64%，其中6.5%为3～4级蛋白尿，这可能与肾切除术后的适应性超滤反应有关[7]。

研究显示，联合使用IFN-α、吉西他滨和帕米膦酸等可能会增加贝伐珠单抗导致蛋白尿的风险，同时接受或未接受帕米膦酸钠治疗的患者蛋白尿发生率分别为33.9%和18.5%(P=0.03)[7]。荟萃分析显示，与单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗可明显增加蛋白尿或肾病综合征发生的风险，其中3级或4级蛋白尿的发生率为2.2%[8]。但含或不含铂类药物发生蛋白尿的情况差异无统计学意义(P=0.39)，说明联合使用铂类药物不是贝伐珠单抗发生蛋白尿的高危因素。本研究中，2例患者无上述药物联合使用情况，排除药物间相互作用对蛋白尿的影响。

贝伐珠单抗引起的蛋白尿是剂量依赖性的，本研究中2例患者的剂量均为7.5 mg/kg，研究显示，低剂量(3～7.5 mg/kg)的总发生率为21%～41%，高剂量(10～15 mg/kg)的总发生率为18%～63%[9]，但严重蛋白尿的发生与贝伐珠单抗的剂量无关[10]。Shah等[11]研究发现，使用贝伐珠单抗4个周期以上和不足4个周期的两组患者蛋白尿出现的平均时间和剂量的标准差都很大，提示蛋白尿可能不是贝伐珠单抗的累积毒性，且Logistic回归分析也显示贝伐珠单抗的累积剂量与蛋白尿发生的风险之间无相关性，所以使用过程中需要密切关注蛋白尿情况。

一项关于使用贝伐珠单抗治疗亚洲晚期NSCLC患者的安全性研究中，非亚洲人群严重蛋白尿的发生率明显低于亚洲人群(RR=0.43，P<0.01)[10]。

贝伐珠单抗剂量<10 mg/kg时，较短时间输注组(10～15 min输注)和标准输注组(≥30 min输注)蛋白尿的发生率比较差异无统计学意义，提示贝伐珠单抗血药浓度峰值对其毒性的影响不显著[11]。结果表明，短时间注射贝伐珠单抗[0.5 mg/(kg·min)]不会增加蛋白尿和高血压的风险，还可缩短日间化疗患者的化疗时间，减少护理工作量，提高工作效率。

2.2 贝伐珠单抗引起蛋白尿的机制 当尿液中蛋白质含量超过300 mg/d(或200 mg/L)时，可出现蛋白尿[10]。蛋白尿是肾脏早期损害的敏感性标志物，其发生主要是肾小球滤过屏障受损，主要包括构成物理屏障的有孔内皮、构成毛细血管壁的肾小球基底膜和肾小球滤过相关的足细胞裂孔隔膜(Podocyte slit diaphragm，PSD)受损[7]。

VEGF及其受体在肾脏中大量表达，参与肾小球系膜和内皮细胞的增殖、分化和存活，在维持肾小球滤过屏障的结构和功能方面起主要作用。VEGF由肾小球上皮足细胞分泌，其穿过肾小球基底膜并维持有孔的肾小球内皮，形成肾小球的滤过屏障。因此，VEGF抑制剂可引起微血管稀疏，导致外周阻力增加，最终引起蛋白尿[12]。

VEGF抑制剂还可通过以下途径导致蛋白尿的发生:①VEGF抑制剂可抑制血管扩张剂一氧化氮(NO)的生成，引起肾血管收缩，导致肾脏缺血、缺氧，继而血管通透性发生改变，导致血浆蛋白排出增加[7]。②贝伐珠单抗可诱导足细胞凋亡，从而导致VEGF合成受阻[13]。肾小球的正常功能依赖于VEGF生成的微平衡，过表达可导致肾小球病变塌陷，减少则可破坏滤过屏障，导致蛋白质渗漏[7]。③VEGF抑制剂可下调PSD上Nephrin蛋白的表达而引起蛋白尿，其发生机制与子痫期的高血压、蛋白尿类似，主要是可溶性血管内皮生长因子受体(sFlt-1)增加，引起肾小球内皮细胞快速分离和肥大，导致肾小球滤过屏障的破坏，最终导致蛋白尿[14]。④VEGF抑制剂导致肾毒性的肾活检发现，最常见病理类型是肾小球内皮损伤和血栓性微血管病变，二者均可导致滤过功能障碍[5]。⑤VEGF抑制剂可降低抑制性补体因子H(Inhibitory complement factor H，CFH)和其他补体因子的表达，这可能是导致肾小球进一步损伤的机制[15]。

2.3 VEGF抑制剂所致蛋白尿的预防和治疗 蛋白尿的持续存在可能是肾病综合征或肾功能障碍的前兆，故需特别警惕。且研究发现，与其他原因相比，贝伐珠单抗导致的蛋白尿，发生感染的风险增加(50.3% vs.44.1%，P<0.01)[6]。所以，建议接受VEGF抑制剂治疗前及治疗期间应进行尿蛋白尿筛查分析、监测血压和肾功能。本研究中,患者1和患者2尿常规定性分别为1级和2级，但经24 h尿蛋白定量后发现均为3级蛋白尿，说明仅使用尿蛋白定性分析来判定可能导致结果偏差，所以，建议在尿液筛查分析中出现1级及以上蛋白尿时，使用24 h尿蛋白定量，以更准确地反映尿蛋白排泄和肾功能情况，以免遗漏严重不良反应或导致严重并发症。当尿蛋白≥2 g/24 h时应停用VEGF抑制剂，直至蛋白尿<2 g/24 h时可恢复使用。2例患者经过血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物降尿蛋白治疗后，情况好转，未出现严重肾脏损伤或并发症，说明ACEI或ARB类可有效治疗贝伐珠单抗导致的蛋白尿。

目前，尚无针对VEGF抑制剂导致蛋白尿的治疗指南。多项研究证明ACEI或ARB对肾脏具有保护作用，且可降低尿蛋白。

Nihei等[13]研究发现，使用贝伐珠单抗前预防性使用肾素-血管紧张素系统抑制剂(RASIs)后，蛋白尿的发生率明显低于或非RASI使用组(14.3%vs.32.5%，P=0.04)，且多因素分析显示，RASIs使用组蛋白尿发生率低于非RASIs使用组(OR=0.32，95%CI:0.12～0.86，P=0.02)，提示使用RASIs可降低贝伐珠单抗导致蛋白尿发生的风险。

ACEI或ARB类药物可通过拮抗血管紧张素抑制NO释放，同时，研究证实，ACEI可上调或诱导糖尿病肾病患者的nephrin表达或再表达，改善内皮功能和肾小球微循环，从发生机制上治疗蛋白尿。虽然ACEI或ARB类药物治疗蛋白尿的最佳剂量和特殊疗效还需要进行前瞻性研究，但目前仍推荐其作为VEGF抑制剂导致蛋白尿的一线治疗药物[16]。

此外，有报道，突触蛋白与蛋白尿的病理生理机制相关，作为调节足细胞肌动蛋白细胞骨架的关键稳定因子，其活化降解可引发蛋白尿[17]。所以，可选择稳定足细胞细胞骨架的药物如糖皮质激素治疗蛋白尿，但其效果仍需进一步验证。

3 小结

抗肿瘤药物易引起药物性肾损伤，且肿瘤患者的肾功能易受病情、活动量、年龄等多种因素的影响而波动，所以较其他人群更易发生肾损伤。肾损伤的发生可阻碍抗肿瘤治疗，降低患者的生活质量。在本研究中，临床药师通过药学监护，重点关注既往高血压或贝伐珠单抗治疗过程中出现血压升高者，尿蛋白定性阳性时，结合24 h尿蛋白定量，及时发现无症状性蛋白尿，经ACEI或ARB类药物治疗后好转，避免了严重并发症的发生或继发性感染。说明在抗肿瘤治疗团队中，临床药师可从肝肾功能不全患者药物重整或优选、药物间相互作用和化疗相关不良反应等为切入点进行药学干预管理，以促进抗肿瘤药物治疗的安全性。