应用一氧化氮吸入治疗新生儿持续性肺动脉高压的临床效果分析

宛 洋,张舒晴,左敬叶,岳冬梅*

0 引言

新生儿持续性肺动脉高压(Persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)是由于胎儿型循环过渡到正常“成人”型循环过程发生障碍而导致的严重的心肺并发症，多见于足月儿，早产儿中也偶有发生，发病率约为2‰[1]。一氧化氮(Nitric oxide，NO)作为血管舒张因子，可以选择性扩张肺动脉血管进而降低肺动脉压力，同时不影响体循环，因此，目前iNO(Inhaled nitric oxide)技术是临床治疗足月儿或近足月儿PPHN的研究热点。本报道通过回顾性研究分析一氧化氮吸入技术治疗PPHN患儿的临床效果，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月至2019年6月于我院新生儿病房收治的重度PPHN患儿共80例，男49例，女31例，胎龄30～41周，平均(36.58±3.20)周，出生体重1 080～4 750 g，平均(3 080±830)g。根据患儿治疗方法分为iNO组(iNO+机械通气)40例，常规组(单独应用机械通气)40例。两组患儿的性别、胎龄、出生体重等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 诊断标准 心脏超声确诊为PPHN(肺动脉压力≥40 mmHg)的患儿，或右上肢及左下肢经皮血氧饱和度差值≥20%且机械通气0.5 h后氧合指数(Oxygenation index，OI)>15。

表1 两组患儿一般资料比较

1.3 排除标准 除外复杂性先天性心脏病、住院不足24 h放弃或死亡、中枢性呼吸暂停、出血性疾病或严重贫血、先天性膈疝患儿；排除应用西地那非等其他血管扩张药物患儿。

1.4 研究方法

1.4.1 治疗仪器及材料 治疗用NO气体，浓度为(1 000±50)×10-6ppm，NO2浓度<10 ppm，NO经专用质量流量控制仪调节适合流量后接入呼吸机供气管道中，在近患儿气道端Y 形管接口处使用一氧化氮治疗仪(英国，型号：INOSYS SLE3600)监测气道中NO和NO2浓度。使用罗氏cobas b 123全自动血气、电解质和生化分析仪监测血气离子分析及高铁血红蛋白浓度。

1.4.2 分析指标 测定肺动脉压力，记录呼吸机参数、使用机械通气时间、氧疗时间及住院时间。在治疗前以及治疗后1 h、(24±1) h、(48±1) h 4个时间点连续监测患儿血气离子、OI值(OI=MAP×FiO2×100/PaO2)等指标，评价临床治疗效果。

1.4.3 治疗方法 常规组患儿采用常频机械通气模式进行治疗，根据患儿实际病情发展情况，必要时进入高频震荡通气模式。iNO组在常规组治疗基础上加用NO吸入，以开始吸入NO作为治疗起点，初始NO剂量为20 ppm，最终控制NO浓度在5～20 ppm，最高不超过30 ppm。连续吸入6 h后，若FiO2下降至0.6～0.8，或OI≤10，则开始每30 min降低6 ppm，直至浓度降至1～3 ppm，若此期间FiO2<0.6，PaO2可稳定维持在50 mmHg以上，则可撤离NO。治疗期间定期监测高铁血红蛋白，持续监测NO2的浓度，确保其浓度≤3 ppm。

2 结果

2.1 两组患儿治疗结局比较 80例患儿均好转出院，无放弃治疗或死亡病例。治疗效果iNO组优于常规组，iNO组患儿使用机械通气时间、氧疗时间均较常规组缩短，肺动脉压力低于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 两组患儿呼吸功能及血气离子分析指标比较 两组患儿各个指标组间、时间点及组间×时间点交互作用差异有统计学意义(P<0.05)。两组间MAP、OI值及pH值呈现不同程度的变化。两组治疗后1 h、(24±1) h、(48±1) h时的MAP、OI值及pH值水平相比，差异有统计学意义(P<0.05)，两组治疗前的MAP、OI值及pH值水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。iNO组治疗后1 h、(24±1) h、(48±1) h时的MAP、OI值及pH值均明显优于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 讨论

PPHN是指新生儿出生后肺循环压力和阻力正常下降障碍，动脉导管和(或)卵圆孔水平的右向左分流持续存在所致的一种新生儿持续缺氧和发绀的病理状态[2]。PPHN的常见病因为肺血管异常收缩、肺血管重塑及发育不良[3-6]。

NO为内皮依赖性血管舒张因子，对肺动脉具有选择性扩张作用，因此应用于PPHN治疗中。人体内L-精氨酸和分子氧在内皮型一氧化氮合酶(eNOs)的催化作用下生成的NO激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶，生成的cGMP作为第二信使激活cGMP门控离子通道和cGMP依赖性蛋白激酶使血管平滑肌内钙离子浓度降低，从而导致血管平滑肌舒张[7-8]。NO可以选择性扩张肺血管，同时因其迅速与血红蛋白结合形成高铁血红蛋白而失去活性，使得iNO在降低肺动脉压、增加肺血流、改善通气血流比的同时，不会对体循环的血压和血流产生影响[9-14]。因此，iNO可以改善不同病因的PPHN患儿的氧合，减少ECMO治疗的需要[15-17]。

表2 两组患儿住院时间、机械通气时间、氧疗时间、肺动脉压力比较

表3 两组患儿呼吸功能及血气离子分析指标比较

本研究结果显示，iNO组治疗后MAP及OI值均明显低于治疗前，iNO组与常规组各个指标的时间点间、组间和组间×时间点间交互作用差异均有统计学意义。治疗后pH值明显高于治疗前，其时间点间、组间和组间×时间点间交互作用差异有统计学意义。总体治疗效果方面iNO组患儿机械通气时间、氧疗时间均短于常规组，肺动脉压力低于常规组,差异有统计学意义。提示iNO联合机械通气技术可以明显改善PPHN患儿的呼吸指标和血气指标。

NO对肺脏具有多重作用，但最主要的应用还是作为肺血管扩张剂治疗PPHN，除此之外，还可以减轻内毒素对肺脏的损伤，抑制中性粒细胞聚集并诱导其凋亡，缓解肺部炎症反应，改善肺纤维化，从而改善患儿呼吸功能[18]。但NO的自由基特点可以抑制肺部血小板聚集；NO浓度过高可导致NO进入人体血液循环，造成PT、APTT延长；NO与O2结合的产物NO2更会直接损伤肺部组织，因此，尽管目前对于吸入NO浓度没有统一标准，但多数研究认为起始浓度不应超过20 ppm，当PaO2>80 mmHg时，可每6小时降低5 ppm；直至浓度降至5 ppm时起，每2～4小时降低1 ppm直至撤离[19-21]。撤离时若PaO2降至50 mmHg以下，可将NO浓度上调至上一水平。在NO撤离过程中，FiO2可以增加10%。

尽管iNO技术在发达国家已被广泛应用于治疗足月儿和近足月儿PPHN，同时也应用于新生儿呼吸衰竭治疗中，但目前应用iNO技术治疗早产儿PPHN引起的急性低氧性呼吸衰竭的疗效尚不明确[22]。多项研究表明，iNO仅可作为早产儿重度PPHN的抢救性治疗手段，特别是早产儿对iNO的反应似乎随着胎龄的增加而显著提高[23-25]。iNO并不能降低RDS死亡率，当RDS患儿合并PPHN时，多为患儿肺脏发育不成熟所致，而非血管因素[26]。当FiO2>0.65，超声心动图诊断PPHN且BW>750 g时，iNO技术对超早产儿RDS治疗存在正性作用[27]。

综上所述，本研究证实了机械通气联合iNO治疗PPHN与常规机械通气治疗相比，可以更迅速地改善PPHN患儿的呼吸功能，显著降低肺动脉压力，减少机械通气时间、氧疗时间和住院时间，提高患儿的生存率及远期预后，减轻社会和家庭负担，具有相当的临床研究和应用价值。