抗凝药物在妊娠期静脉血栓栓塞疾病中的应用

黄 桦，张 峻

张峻，博士生导师，主任药师，昆明医科大学第一附属医院临床药学科主任。研究方向:妊娠期用药安全性。目前担任中国医院协会药事管理专业委员会常务委员，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会常务委员兼循证药学学组副主任委员，中国药师协会治疗药物监测药师分会副主任委员，中国药理学会理事，云南省药理学会副理事长，云南省医院协会药事管理专业委员会主任委员，云南省药事管理及临床药学质控中心主任，云南省药学会副秘书长，云南省药理学会临床药学专业委员会主任委员等。云南省临床药学研究中心学科带头人，云南省临床药学重点专科负责人，云南省医学领军人才，享受省政府特殊津贴。研究成果：以第一作者或通讯作者发表论文130余篇，其中SCI收录6篇，北大版核心期刊上发表53篇，主编专业书籍10部，参编15部。承担科研项目共 15项，其中国家项目5项，省部项目10项。获中国医院协会科技创新奖二等奖1项，云南省科技进步三等奖2项，云南省卫生科技进步奖二等奖1项、三等奖3项。

静脉血栓栓塞疾病(Venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(Deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(Pulmonary embolis，PE)。血液在深静脉内因非正常凝结而引起静脉回流障碍性疾病为DVT，血栓脱落阻塞肺动脉及其分支可引起PE，两者是同一种疾病在不同阶段的表现形式。妊娠期女性发生VTE的风险约为同龄非妊娠妇女的4～5倍，是孕产妇死亡的主要原因之一[1-2]。我国已有的流行病学调查结果显示，围生期DVT发病率为0.052%，PE发病率为0.003%，DVT病死率为0.002%，低于同期国外水平[3]。但近年来，随着VTE相关危险因素如高龄妊娠、肥胖等增多，导致我国妊娠相关VTE的发病率有增高趋势。适时适宜地给予抗凝药物对于VTE预防和治疗的获益是肯定的，但妊娠期抗凝药物的选择及使用需同时考虑母亲和胎儿两个个体，更应引起足够重视。本文结合国外相关指南及研究进展，对妊娠期VTE的高危因素、抗凝药物的使用进行阐述，以期更好地为临床工作者提供参考。

1 VTE高危因素评估

妊娠期女性由于生理学和解剖学的系列改变，包括血液高凝状态、静脉淤滞增加、静脉血流减少[4-5]、不断增大的子宫压迫下腔静脉和盆腔静脉[6]、凝血因子水平的变化(主要表现为纤维蛋白原和凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ等生成增加，纤维蛋白溶解时间明显延长，游离蛋白S生成减少等)，以及妊娠期活动减少[7-8]等因素，均使得妊娠期VTE的发生风险明显增加。由于髂右动脉压迫髂左静脉，以及子宫的压迫导致左下肢静脉血流淤滞更加明显，所以，DVT在妊娠期更易发生于左下肢且更接近髂静脉和髂股静脉[9]。随着孕周的不断增大，VTE的发生风险不断增加，产褥期尤其是产后1周发生风险最高[10]。

血栓栓塞性疾病病史和血栓形成倾向(易栓症)分别是妊娠期VTE发生的第1位和第2位高危因素[9,11]。既往有血栓栓塞性疾病病史者妊娠期VTE复发的风险增加3～4倍，并且妊娠期VTE患者中15%～25%是复发性VTE[12]。血栓形成倾向(易栓症)，包括遗传性易栓症(抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷、异常纤溶酶原血症、凝血因子V Leiden突变、凝血因子水平升高等)和获得性易栓症(抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等)均为妊娠期VTE发生风险增加的高危因素，并且妊娠期和产褥期的VTE 患者中，20%～50%患有易栓症[13]。

除生理学改变以及上述两大高危因素外，剖宫产术、高龄、肥胖、卵巢过度刺激综合征、多胎妊娠、子痫前期等也均是妊娠期VTE的高危因素[14-15]。研究表明，妊娠期VTE 的危险程度随体重的增加而升高;35岁以上孕产妇发生VTE的相对危险度增加约2倍[16]。而当今社会由于饮食结构的改变、社会精神压力增大、缺乏运动等原因，肥胖人数逐年增加;我国计划生育政策调整，高龄孕产妇的比例也逐渐增大，因此，医务工作者更应重视育龄期女性孕前和孕期的体重管理，鼓励35岁之前生育，以降低妊娠期及产褥期VTE的发生风险。

2015 年英国皇家妇产科医师学会(RCOG)发布的《降低妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞性疾病发生风险的诊治指南》建议应对所有女性在孕前或早孕期VTE 发生风险进行详细评估。对于因妊娠期合并症住院、产程中及分娩后的孕产妇，应再次予以风险评估(表1)。根据指南推荐，若在产前阶段评分≥4分，应考虑自早孕期起开始预防血栓;评分=3分者，应考虑自孕28周起预防血栓。在产后阶段若评分≥2分，应考虑产后至少10 d内预防血栓;若产褥期延长住院(≥3 d)或再入院应考虑预防血栓[17]。

表1 妊娠期及产褥期VTE的危险因素评分[17]

注:*1.高危易栓症:抗凝血酶缺乏;蛋白C或S缺乏;莱顿第V因子及凝血酶原G20210A双杂合突变，或其中之一为纯合突变。*2.低危易栓症:莱顿第V因子或凝血酶原G20210A杂合突变。*3.对于存在已知低危易栓症的妇女(一级亲属患VTE)来说，产后预防血栓形成应持续6周。*4.BMI≥30 kg/m2为1分，BMI≥40 kg/m2为2分。ART:辅助生殖技术(Assisted reproductive technology);IVF:体外受精(Invitrofertilization)

2 妊娠期抗凝药物的使用

2.1 抗凝药物的选择 妊娠期用药需要面对的是母亲和胎儿两个个体，抗凝药物的选择不仅仅需要考虑治疗效果，还要考虑胎儿的安全性，以及分娩过程抗凝治疗方案的调整(包括抗凝药物的适时停用和适时恢复)，以防止不必要的出血及产褥期血栓发生。

常用的抗凝药物包括华法林、普通肝素(Unfractionated heparin，UFH)和低分子肝素(Low-molecular-weight heparin，LMWH)。

华法林是维生素K拮抗剂，在妊娠期使用可透过胎盘，有潜在的致畸风险，尤其是妊娠早期(6～12 周)暴露时。研究表明，华法林相关的胚胎发育异常和不良妊娠胎儿结局主要表现为鼻骨发育不全、先天性心脏缺陷、室管膜缺陷、脑室增宽、胼胝体发育不良或点状骨骺、自然流产、胎死宫内、胎儿神经系统发育异常及母胎出血等[18-19]。

UFH和LMWH均不透过胎盘，妊娠期可安全使用[20-21]。目前尚缺乏LMWH妊娠期使用的大样本随机对照研究，但在非妊娠人群中，LMWH与UFH相比，具有更低的不良反应发生率[22]。LMWH疗效确切、使用方便，且出血风险、发生肝素诱导性血小板减少症的风险以及骨质疏松的发生率均明显低于UFH[21]。因此，对于需要长期使用抗凝治疗又要妊娠的女性，在备孕期、妊娠期和产褥期首选LMWH，但在妊娠期，由于血容量、肾小球滤过率增加等原因，导致LMWH 的半衰期(t1/2)缩短，血药峰浓度(Tmax)降低，所以可能需要更多的给药剂量和给药频次以保证有效的药物浓度;对于有机械心脏瓣膜的女性，使用UFH或LMWH 抗凝治疗时血栓形成的风险仍较高，故妊娠期权衡利弊后可考虑继续使用华法林抗凝;因UFH的t1/2短于LMWH，且与鱼精蛋白结合完全可逆，对于产褥期血栓形成风险极高且可能伴有出血风险升高者，则优先选择UFH[17,23-24]。

母乳喂养过程中应用UFH、LMWH和华法林均不会在乳汁中蓄积，不会引起乳儿的抗凝反应，故可在哺乳期安全使用[17]。

除常规抗凝药物华法林、UFH、LMWH外，随着新型口服抗凝药在临床的使用，其在妊娠期使用的安全性也备受关注。人胎盘体外循环灌注研究表明，口服凝血酶抑制剂(达比加群)和抗Ⅹa 抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班)可透过胎盘，增加影响胎儿凝血功能的风险，且对胎儿和新生儿的安全性及其与胎儿致畸的关系尚不明确，故应避免在妊娠期使用[25-27]。上述药物可通过乳汁分泌，故应同时避免在哺乳期使用[28-29]。使用上述新型口服抗凝药的女性一旦发现妊娠，应立即改用LMWH 治疗[23]。

LMWH作为妊娠期抗凝首选的药物，使用前也应注意评估患者用药的适宜性。2015年英国皇家妇产科医师学会(RCOG)发布的《降低妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞性疾病发生风险的诊治指南》提出了LMWH 的使用禁忌证，包括:①已知的出凝血障碍(如血友病、血管性血友病或获得性凝血病);②活动性产前或产后出血;③存在发生产前、产后大出血风险的孕妇(如前置胎盘);④血小板减少症(血小板计数<75×109/L);⑤急性中风(出血或缺血性)的前4周;⑥严重肾脏疾病，肾小球滤过率低于30 ml/(min·1.73 m2);⑦严重肝脏疾病(凝血酶原时间超过正常范围，或存在静脉曲张);⑧血压控制不佳(收缩压>200 mmHg或舒张压>120 mmHg)[17]。

2.2 抗凝药物治疗方案的制定 制定UFH或LMWH 治疗方案时，在参考基础用药方案的同时，还应根据活化部分凝血活酶时间(APTT)调整UFH的使用剂量，根据母体体重调整LMWH 的使用剂量(表2)[23]。

2.3 分娩时的抗凝治疗 对于预防性使用LMWH抗凝治疗者，建议至少在计划性引产或剖宫产术前12 h 停药;对于治疗性使用LMWH者，建议在计划性引产或剖宫产术前24 h停药;如果分娩在即，接受抗凝治疗者可将LMWH转换为UFH。对于UFH皮下注射给药剂量为7 500 U/次，给药频次≥2次/d者，建议在计划性引产或剖宫产术前12 h停药，并进行实验室检查，评估凝血状态;对于暂时停用抗凝治疗者，建议使用机械预防措施(气囊加压装置)[17,30]。

对于妊娠晚期必须使用华法林抗凝治疗者，建议在计划性引产或剖宫产术前5 d停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法:①血栓栓塞风险较低的患者，可不用桥接，停药后术前国际标准化比值(International normalized ratio，INR)可恢复到接近正常范围(INR<1.5);②中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量UFH 5 000 U皮下注射或预防剂量的LMWH皮下注射，术后再开始低剂量UFH或LMWH与华法林重叠;③具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时(术前2 d)，开始全剂量UFH或LMWH肝素治疗。术前持续静脉内应用UFH，至术前6 h停药，或皮下注射UFH或LMWH，术前24 h停用[31]。

表2 抗凝药物给药方案参考[23]

2.4 分娩后的抗凝治疗 妊娠期接受预防性抗凝治疗的患者，大多数产后需继续抗凝治疗;持续抗凝治疗者，分娩后也应适时恢复抗凝治疗。

Freedman等[31]对阴道分娩后和剖宫产术后不同时间启用依诺肝素抗凝治疗的安全性进行研究，结果表明，阴道分娩后5～24 h和剖宫产术后12～36 h启用抗凝治疗，产妇发生严重产后出血的风险差异无统计学意义。

2018年美国妇产科医师学会(ACOG)发布的《妊娠期血栓栓塞症的临床管理指南》建议，可在阴道分娩后4～6 h或剖宫产术后6～12 h 恢复抗凝治疗;在椎管内麻醉后24 h 和拔管后4 h 开始应用LMWH 进行分娩后治疗性抗凝治疗;如分娩后需尽早应用治疗性抗凝治疗，可考虑应用静脉注射肝素。对于有机械心脏瓣膜的女性，分娩后24 h 恢复华法林抗凝治疗，且应与静脉注射UFH或LMWH重叠使用至INR达到2.0～3.0;对于没有机械心脏瓣膜且抗凝治疗≤6 周的患者，可继续使用LMWH，因为华法林通常需要给药1～2 周才能达到稳定的血药浓度;对于抗凝治疗需要超过6 周的患者，需要将抗凝药物过渡到华法林;如果不哺乳，可直接使用新型口服抗凝药[23]。

剖宫产术是妊娠期及产褥期VTE的高危因素之一，行剖宫产术的孕妇发生VTE 的风险约是阴道分娩者的4倍，但对于正常孕妇，这种风险仍很低(3/1 000)[15]，目前，国内对剖宫产术后的产妇是否应常规使用预防性抗凝治疗尚存在争议。由于剖宫产术后产妇伤口疼痛及麻醉药物作用等原因，产妇短时间内无法下床活动，或活动量较小，血液长时间处于高凝状态，发生VTE的风险有所增加，尤其是对于合并高龄、肥胖、子痫前期、双胎妊娠等VTE高危因素的产妇。

2015年RCOG的《妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞性疾病诊治指南》建议，为了进一步改善孕产妇围产结局，对于合并双胎妊娠、妊娠期高血压疾病、肥胖、高龄等VTE高危因素的产妇，只要没有LMWH 的使用禁忌，推荐术后10 d内使用LMWH[17]。

2018年美国妇产科医师学会(ACOG)发布的《妊娠期血栓栓塞症的临床管理指南》建议所有孕妇在剖宫产术前应用充气加压装置预防VTE 的发生，并建议剖宫产术后早期下地活动，且继续应用充气加压装置直至可正常活动;对于分娩时血栓高风险的女性，预防剂量LMWH 可与机械预防措施结合使用;对于产后血栓高风险的产妇，建议出院后继续进行预防性抗凝治疗(至少至产后6 周)[23]。

3 总结

妊娠相关VTE已成为影响母儿生命安全的重要危险因素之一，相应的预防和治疗应引起医务工作者的高度重视。对于需要启用抗凝治疗的孕产妇，在适宜的时机合理使用抗凝药物对于减少VTE严重并发症的发生、改善母婴结局能够起到极大的促进作用。目前国内尚缺乏相关循证医学证据及大量的临床应用经验来制定适合我国妊娠相关VTE的预防和治疗指南，导致临床用药困惑和争议较多。本文借鉴了国外最新的相关指南以及研究进展，对抗凝药物在妊娠期的使用进行了概述和总结，以期能够为临床治疗提供参考。