基于治疗药物监测干预伏立康唑药物相互作用并文献复习

王鸣璐，孙亚欣，徐英宏

0 引言

伏立康唑是第2代三唑类抗真菌药，广泛用于曲霉菌、氟康唑耐药的念珠菌(包括克柔念珠菌)、足放线病菌属和镰刀菌属等所致的严重真菌感染，已被推荐为治疗侵袭性曲霉菌病的一线药物[1-3]。伏立康唑主要通过CYP450同工酶代谢，包括CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4，并可抑制CYP450酶的活性[4-5]。因此，当伏立康唑与这些代谢酶的底物、诱导剂或抑制剂联用时极易发生药物相互作用。由于伏立康唑具有非线性药代动力学特征，个体间变异较大，药物相互作用众多，且其血药浓度与临床疗效、毒性反应具有较好的相关性[6-9]，因此，指南推荐，对接受伏立康唑治疗侵袭性曲霉菌病的患者，应常规进行治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring，TDM)[10-11]。TDM为临床药师鉴别有临床意义的药物相互作用提供了客观依据，可在一定程度上避免用药错误，提高治疗效果，减少不良反应的发生。

笔者通过伏立康唑血药浓度监测，对1例严重侵袭性肺曲霉病合并细菌、真菌、结核等混合感染的患者进行持续监护及干预，揭示了伏立康唑与利福平相互作用的严重程度，可为临床安全合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，男，40岁，身高170 cm，体重50 kg，BMI 17.30 kg/m2，主因“发热、咳嗽、咳痰、气短1月余”入院。患者于1个月前无明显诱因出现发热，最高体温39 ℃，无寒战，多发于午后，伴咳嗽、咳痰，痰主要为大量黄色痰，偶有灰黑色痰，每日150 ml左右，同时伴气短，浑身乏力。口服盐酸莫西沙星片治疗7 d无好转，就诊于外院，静点美洛西林舒巴坦治疗，体温不降，仍咳嗽、咳痰、气短。多次痰细菌及真菌培养，提示存在黑曲霉菌、草绿色链球菌及奈瑟菌。为求进一步诊治于2019年3月11日由急诊收入我院治疗。

体格检查:T 37.7 ℃，P 112次/min，R 18次/min，BP 120/70 mmHg，HR 80次/min。神志语明，消瘦，周身皮肤苍白，无黄染及出血点，口唇无发绀。左侧肺部塌陷，双肺叩诊清音，左侧呼吸音弱，右侧呼吸音强，有湿啰音，其余器官查体未见明显异常。

相关辅助检查结果(我院急诊):胸CT提示左肺上叶厚壁空洞性病变，双肺多叶段支气管扩张伴感染，纵隔及左侧腋下多发肿大淋巴结，怀疑感染性病变(不除外恶性占位，建议穿刺活检)。心电图:心室率112次/min，窦性心动过速。

病原学检验结果:一般细菌涂片检查未找到细菌，真菌涂片检查未找到真菌，结核菌涂片检查未找到抗酸杆菌。真菌培养和痰细菌培养均提示黑曲霉菌生长。

结核抗体:阳性(+)，总IgE:157.0 ↑ IU/ml。1-3-β-D葡聚糖:80.03 ↑。肺炎支原体抗体-IgG:阳性，100.452 RU/ml。肺炎衣原体抗体-IgG:阳性，173.906 LU/ml。

其余实验室检查结果如下。①血气分析:酸碱度7.486↑，氧分压58.5 mmHg↓，红细胞压积28.8%↓，钠离子129.2 mmol/L↓，钾离子3.27 mmol/L↓，钙离子0.929 mmol/L↓，葡萄糖7.1 mmol/L↑。②血常规:白细胞计数12.8×109/L↑，中性粒细胞百分比76.4%↑，血红蛋白85 g/L↓。肝、肾功能:白蛋白26.1 g/L↓，丙氨酸氨基转移酶83 U/L↑，天冬氨酸氨基转移酶46 U/L↑，γ-谷氨酰基转移酶114 U/L ↑。C反应蛋白:127.0 mg/L ↑。

既往史:2016年，患者因发热经胸CT检查发现双肺肺结核，左肺重，经14个月抗结核治疗病情控制，患者自行延长口服用药2个月，停药后自觉良好，无明显气短、低热、盗汗、咯血，平素间断咳黄绿痰，劳动耐力轻度下降。

入院诊断:①支气管扩张症合并感染;②左肺占位性病变(恶性待除外);③左肺后壁空洞;④低蛋白血症;⑤Ⅰ型呼吸衰竭;⑥离子紊乱(低钾低钠低氯低钙血症);⑦肝功能异常。

出院诊断:①真菌性肺炎;②肺曲霉菌病;③肺结核;④左侧结核性胸膜炎可能性大;⑤左侧结核性脓胸可能性大;⑥支气管扩张症合并感染;⑦肺炎;⑧左侧胸腔积液;⑨肺占位性病变，左侧厚壁空洞;贫血;低蛋白血症;离子紊乱(低钠血症);心包积液;心律失常(窦性心动过速)。

2 主要治疗经过及药学监护

患者入院后给予盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4 g qd及注射用亚胺培南西司他丁钠1.0 g q6h静脉滴注抗感染治疗，口服羧甲司坦口服溶液10 ml tid止咳化痰，双环醇片50 mg tid保肝，人血白蛋白10 g qd补充白蛋白。入院第2天，患者仍有咳嗽咳黄痰，痰量较前减少至50 ml/d，仍有午后低热，气短，无胸痛，无咯血，无喘息呼吸困难。曲霉菌IgE抗体检测:177 kU/L↑，半乳甘露聚糖(GM)检测:≥5↑。痰细菌培养提示黑曲霉菌生长(培养2 d)，真菌培养提示黑曲霉菌生长，菌量++。该患者曲霉菌IgE抗体、GM明显增高，且在外院及我院急诊多次培养出黑曲霉菌，提示曲霉菌感染可能性大，予以伏立康唑抗真菌治疗，首个24 h予300 mg q12h静脉滴注，第2天开始200 mg q12h静脉滴注。

临床药师结合患者病情及既往病史，提醒医生需重点检测结核相关病原体以除外活动性结核可能性。患者目前用药中盐酸莫西沙星氯化钠注射液属于二线抗结核药物，可能掩盖结核病情，建议停用并进一步完善结核相关病原体检测，医生采纳建议。

入院第5天，患者仍有发热，最高39.1 ℃，咳嗽咳痰较前缓解，痰量较前减少，仍有左侧胸闷。实验室检查:C反应蛋白:136.0 mg/L↑，白细胞计数13.3×109/L↑，中性粒细胞百分比80.0%↑，血红蛋白81 g/L↓，D-二聚体550 μg/L↑，白蛋白24.1 g/L↓氧分压:110.7 mmHg↑，酸碱度:7.463 ↑。患者目前仍持续发热，炎性指标较前升高，考虑合并细菌感染，加用美罗培南1 g q8h静脉滴注抗菌治疗。

入院第8天，痰细菌培养提示黑曲霉菌生长(培养2 d)，真菌培养提示黑曲霉菌生长，菌量+。烟曲霉抗体:IgG抗体>500，提示气道侵袭性曲霉菌感染。患者入院后多次痰涂片、痰培养、PCR等均未见一般细菌及结核生长，有黑曲霉生长，且烟曲霉抗体阳性，IgE高，肺曲霉菌病诊断明确，目前使用的抗真菌药物伏立康唑为治疗侵袭性曲霉菌病的一线药物，选药较为适宜，但患者临床症状未明显改善。临床药师建议监测伏立康唑血药浓度，据此进行个体化治疗方案调整。次日，伏立康唑血药浓度5.98 μg/ml ↑，略高于美国传染病学会(IDSA)曲菌病实践指南推荐的伏立康唑有效浓度范围(1.0～5.5 μg/ml)[9]，考虑该患者感染较重且未出现不良反应，故暂不予调整剂量，但应密切监测肝、肾功能及视觉功能(包括视敏度、视野以及视觉)，警惕不良反应的发生。

入院第15天，患者病情平稳，无发热，咳嗽咳痰基本同前，为灰绿色痰，静息时无明显胸闷气短，活动后有喘息。送检结核分枝杆菌及利福平耐药检测(Xpert MTB/RIF Assay)显示结核分枝杆菌:阳性(极低浓度)，利福平耐药:阴性。伏立康唑血药浓度3.5 μg/ml。患者目前症状明显改善，炎症指标趋于正常，予暂停美罗培南，改用哌拉西林4.5 g q8h静脉滴注，继续伏立康唑抗真菌治疗。Xpert检测结核分枝杆菌阳性，应继续复查PCR TB、结核菌涂片等，确定活动性结核证据后及时抗结核治疗。

入院第22天，真菌培养提示黑曲霉菌生长，菌量+;C反应蛋白:73.5 mg/L↑;患者目前症状较前明显好转，调整哌拉西林从4.5 g q8h减为4.5 g q12h，并加用两性霉素B 25 mg雾化治疗。

入院第24天，结核分枝杆菌基因检测:阳性(极低浓度)，PCR TB检测结核分枝杆菌DNA为阳性(弱)。半乳甘露聚糖(GM)检测:3.39↑。患者PCR TB、结核分枝杆菌基因检测均为阳性，应诊为利福平耐药结核，采用莫西沙星、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利奈唑胺四联抗结核治疗。

入院第28日，结核分枝杆菌基因检测:阳性(极低浓度)，利福平耐药:阴性。伏立康唑血药浓度测定结果:6.4 μg/ml↑。医生根据利福平耐药检测结果，嘱患者自行购买利福平0.45 g qd口服，目前用莫西沙星、乙胺丁醇、利福平、利奈唑胺、吡嗪酰胺五联抗结核治疗。

入院第30天，患者体温下降无发热，咳嗽咳痰较前减轻，反复痰真菌培养未见真菌生长，提示抗真菌治疗有效。目前，患者连续治疗超过28 d，需密切监测肝肾功能及视觉功能，警惕伏立康唑不良反应。入院第35日，患者体温升高至38.2 ℃，物理降温后退热，考虑存在细菌感染，调哌拉西林至4.5 g q8h静脉滴注。复查胸部CT，液气胸同前。临床药师查阅药品说明书及相关文献认为，利福平会显著降低伏立康唑血药浓度，建议复查伏立康唑血药浓度，并据此调整治疗方案，医生采纳。次日伏立康唑血药浓度0.75 μg/ml ↓，较前迅速下降，明显低于有效浓度范围，遂立即停用利福平。停药后第3天、第10天,伏立康唑血药浓度分别为0.90、2.78 μg/ml。入院第46天，患者生命体征平稳，状态可，准许出院。嘱患者伏立康唑片200 mg q12h口服，建议抗真菌治疗持续至8周，定期于门诊复查真菌相关指标，并监测伏立康唑血药浓度。出院后继续莫西沙星(0.4 g qd)+利奈唑胺(0.3 g bid)+乙胺丁醇(0.75 g qd)+吡嗪酰胺(0.25 g tid)抗结核治疗。伏立康唑血药浓度变化趋势见图1。

图1 住院期间伏立康唑血药浓度变化图

3 讨论

3.1 利福平对伏立康唑的代谢诱导作用及持续时间 体外人肝微粒体试验表明，伏立康唑主要经CYP2C19和CYP3A4代谢，次要通过CYP2C9代谢，其代谢产物无活性[4]。同时，伏立康唑是CYP3A4的强效抑制剂，CYP2C19和2C9的中效抑制剂。因此，伏立康唑与这些代谢酶的底物、诱导剂或抑制剂联用时易发生药物相互作用。

利福平是活动性结核病的一线治疗药物，为细胞色素P450(CYP450)酶系和转运体P-糖蛋白(P-gp)的强诱导剂，对CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9、CYP2D6等多种同工酶均存在诱导作用，对CYP3A4和P-gp发挥协调诱导作用，促进药物在肠道代谢，明显降低底物的吸收[12-13]。一项有关CYP450酶诱导剂/抑制剂对伏立康唑稳态谷浓度(Cmin)影响的队列研究显示，合用利福平可使伏立康唑Cmin显著降低(P=0.004)[14]。注射用伏立康唑(商品名:威凡)的药品说明书中明确指出，合用利福平(600 mg，qd)时，伏立康唑(200 mg，qd)的Cmax和AUC分别降低93%和96%，即使伏立康唑剂量加倍仍无法达到有效治疗浓度，二者应避免合用。1例急性髓系白血病患者联用伏立康唑与利福平的病例报告进一步揭示了利福平导致伏立康唑失效的机制[15]。该患者在治疗第1天给予伏立康唑初始剂量(400 mg)后，Cmax和AUC0-inf分别为3.92 μg/ml和27.4 h·μg/ml。合用利福平治疗30 d后，Cmax仅为0.038 μg/ml，远远低于VCZ有效浓度范围(1.0～5.5 μg/ml)，AUC0-inf为0.145 h·μg/ml，伏立康唑的总暴露量降低了99%。然而伏立康唑3种主要代谢产物的浓度与未合用利福平的首次给药后的浓度相比显著升高，代谢产物除以母体药物(经分子量校正)的血浆平均代谢率大幅增加(N-氧化物，45 倍;羟基伏立康唑，178倍;二羟基伏立康唑，422倍)，表明利福平确实通过诱导伏立康唑的代谢使其血药浓度显著降低，导致临床治疗失败。

在本例中，伏立康唑与利福平联用7 d后血药浓度较基线值下降了88.28%，停用利福平后第3天血药浓度开始回升，停用第10天后血药浓度上升至有效浓度范围内， 但仍未恢复至基线水平。由此可见，利福平是较强的肝酶诱导药，对伏立康唑的血药浓度有持续和重要的影响。有报道，利福平的酶诱导作用需要长达2周才可达到最大效果，且在停药后其诱导作用仍可持续长达2周，可导致药物起效延迟或引起治疗失败[16-17]。国内的一项伏立康唑与利福平药物相互作用研究发现，停用利福平7 d及以上时，伏立康唑血药浓度才能上升至有效浓度范围下限[18]。

3.2 抗真菌及抗结核治疗矛盾下的替代方案 据估计，全世界1/3的人口曾感染过结核杆菌，但绝大多数感染者无结核病的症状和体征，无传染性，但处于发展为活动性结核病和开始具有传染性的风险中，为潜伏结核感染(Latent tuberculosis infection，LTBI)。

根据2015年《WHO潜伏结核感染管理指南》汇总数据表明，LTBI者一生中发展为结核病的几率为5%～10%，但其发展风险取决于若干因素，其中，最主要的因素是宿主的免疫状态[19-20]。

本例中，患者既往有结核病史，虽经系统抗结核治疗，但体型消瘦，合并细菌、真菌、支原体、衣原体混合感染，免疫功能低下，为LIBI发展为活动性结核的高危人群。因此，在抗真菌治疗中，不断完善结核相关病原体检测以及基于Xpert和PCR TB阳性的抗结核治疗是很有必要的。对于存在上述治疗矛盾的侵袭性肺曲霉病合并活动性结核(利福平耐药阴性)患者，如需同时启动抗真菌及抗结核治疗，可采取以下替代方案:①停用利福平或采用不含利福平的抗结核给药方案，待真菌感染控制、停用伏立康唑后，可考虑加用利福平进行系统抗结核治疗。②根据抗真菌治疗相关指南推荐，可将伏立康唑更换为无相互作用的棘白菌素类药物(不考虑曲霉、毛霉菌属)或多烯类药物(考虑曲霉、毛霉菌属)预防或治疗[20]。

综上所述，利福平为强效肝药酶诱导剂，可显著降低伏立康唑血药浓度，应尽量避免二者联用，必要时可采取上述替代方案。本研究通过对1例肺曲霉菌病合并活动性结核患者伏立康唑与利福平联合用药的监护与干预，探讨了利福平对伏立康唑的代谢诱导作用及持续时间，揭示了二者相互作用的严重程度。TDM是临床药师发现药物相互作用、提供合理用药建议的有效技术手段，可为临床治疗用药方案提供客观依据，提高药学干预的成功率。