遗传性蛋白C缺乏症相关脑梗死1例报告

杨 冰, 刘珊余, 朱玉婷, 钟 丽, 潘 锐, 史 敏, 陈 俊, 杨东东

脑梗死具有高发病率、高死亡率、高致残率特点,近年来脑梗死发病年龄逐渐呈年轻化趋势,中青年脑梗死病因及危险因素复杂,已报道的危险因素以高血压、糖尿病、心源性栓塞、嗜烟酒为最常见,鲜有报道遗传性蛋白C缺乏相关的中青年脑梗死,现将我科1例遗传性蛋白C缺乏症相关脑梗死病例报道如下。

1 病例资料

患者,男,40岁,汉族,因“意识不清18 h,反复抽搐7 h”于2017年12月20日入院。患者入院前18 h饮酒后出现四肢软瘫倒地,伴意识不清,呼之不应,喷射性呕吐一次,量约200 ml,呕吐物带血,无四肢抽搐,由急诊送入“成都双楠医院”,予纳洛酮促醒等治疗后,患者意识无改善,因呕吐物带血,遂转入消化科,行头部CT提示：(1)左侧额颞叶散在团片状稍低密度影,边界稍模糊,相应脑沟、脑回显示不清。肺部CT示：双肺纹理稍增多,散在斑点状影、磨玻璃影、条索影及小结节状影。予“兰索拉唑、头孢米诺”等对症治疗。7 h前患者出现口角向右侧歪斜,间歇性四肢抽搐,意识仍不清,遂请神经内科会诊后建议行头部MRI,结果回示：左侧额叶、顶叶异常信号影,脑梗死？2 h后,嘴角及四肢抽搐呈持续发作,为进一步治疗,遂转入我院。入院见：患者意识不清,右侧鼻唇沟变浅,四肢抽搐,右侧瞳孔直径约5.5 mm,左侧瞳孔约4.0 mm,双眼对光反射迟钝,四肢肌张力增高。予静脉输注甘露醇注射液250 ml、呋塞米40 ml静推后10 min,患者瞳孔较前缩小,行气管插管后转入ICU行监护治疗。家属代诉既往20 y前因车祸致头皮裂伤行清创缝合术,15 y前行阑尾炎切除术,手指不自主抖动10 y,吸烟史10余年,20支/日。父亲高血压病史10余年,哥哥高血压病史1 y。查体：意识不清,查体无合作,口角向右侧歪斜,双侧瞳孔等大等圆,直径约1.5 mm,对光反射迟钝,双肺呼吸音稍粗,未闻及明显干湿性啰音,四肢肌张力高伴抽搐,病理征未引出。入院凝血全套提示D-二聚体1.27 μg/ml。血常规：白细胞17.69×109/L,血小板329×109/L,全血C反应蛋白11.5 mg/L。心肌酶谱：乳酸脱氢酶385 U/L,磷酸肌酸激酶412 U/L,磷酸肌酸激酶同工酶29 U/L,肌钙蛋白0.24 ng/ml。B型钠尿肽540.1 pg/ml。血浆降钙素原0.07 ng/ml。肝肾功、血脂、自身免疫抗体谱、感染标志物未见异常。蛋白S检测：105.5%,蛋白C检测103.3%。抗凝血酶Ⅲ86%,基因检测结果提示：受检者携带PROC基因一个杂合的病理性变异(PROC基因如发生病理性变异可引起蛋白C缺乏性遗传易栓症)。心电图：窦性心动过速,心率>99次/分。头部CT提示左侧额叶、枕叶脑梗死(见图1A、B),胸部CT：双肺下叶感染,双侧胸膜增厚,双肺下叶后外带少许压迫性肺不张及部分肺含气不良。心脏彩超示：室间隔稍增厚,二尖瓣反流(轻度),左室收缩功能测值正常。颅外颈动脉、椎动脉和锁骨下动脉、双下肢动静脉、腹部超声检查未见异常。入院诊断：(1)急性脑梗死?脑疝形成？(2)难治性癫痫持续状态;(3)高血压病？(4)双肺肺炎 。予丙泊酚、咪达唑仑爆发抑制、甘露醇注射液降低颅内压、西咪替丁注射液抑酸护胃、头孢呋辛抗感染、丙戊酸钠及左乙拉西坦抗癫痫等治疗,48 h后逐渐解除爆发抑制,患者未再发生抽搐。2017年1月2日患者意识逐渐恢复,2018年1月16日转入普通病房。随访至今,病情稳定。

2 讨 论

蛋白C是由肝脏合成的单链蛋白,由461个氨基酸组成,相对分子质量为52 ku,是一种维生素K依赖型的丝氨酸蛋白酶酶原[1],半衰期约为6 h,明显低于FⅡ、FⅨ、FⅩ 这些维生素K依赖性凝血因子。其分子本身没有活性,但当通过解朊作用转变为活化的蛋白C 后,即APC(activated protein C),有灭活 Va、VⅢa 及增加纤溶的活性,从而抑制血液的凝血功能[2],是抗凝血系统的重要组成部分。抗凝过程还需要血浆协调因子：蛋白S、V因子、钙离子和磷脂的共同参与。

遗传性蛋白C缺乏症是一种遗传性易栓症,该病的发病率约为1/16000,多数患者呈常染色体显性(或不完全显性)遗传[3，4]。遗传性蛋白C缺乏症的致病基因为PROC,该基因位于第2号染色体2q(13-14)上,分子量62 kD,基因组DNA全长11 kb,由9个外显子和8个内含子组成[5]。迄今已报道的PROC基因突变约有360种,包括错义突变、无义突变、移码突变和剪接位点异常。其中以错义突变为主[6]。这些遗传变化通常导致显著的细胞内降解和突变PC变体的低效分泌或非功能性分泌。与野生型PC相比,PROC包含9个外显子,它们产生PC的前体。它含有42个氨基酸的前导引导序列,155个氨基酸的轻链,Lys-Arg的连接二肽和262个氨基酸的重链。第二个外显子的第一个和部分是非蛋白质编码序列。该区域的突变可导致PC转录减少。轻链或重链功能区中的错义突变可导致蛋白C抗原(PC：Ag)和蛋白C活性(PC：A)的异常水平。其突变谱已被多篇文献报道,但大部分报道限于西方人群,只有小部分涉及亚洲人群[7～9]。

蛋白C缺乏症可分为先天性和获得性两种,先天性即为遗传性蛋白C缺乏症,存在蛋白C基因突变等异常。先天性蛋白C 缺乏症是与静脉血栓形成高度相关的常染色体遗传病,大部分遗传性蛋白C缺乏患者其血浆水平呈轻度下降,此型呈常染色体显性遗传,杂合子型突变,而严重蛋白C缺乏患者呈常染色体隐性遗传,纯合子或复杂杂合子型突变[10]。杂合型PC缺乏在正常人群中发生率为1/500～1/200,纯合型约为1/(500000～750000)。其中纯合型患者症状较重,常在新生儿时期即表现为肺栓塞、弥散性血管内凝血和深静脉血栓等[11]；杂合型患者则多在成年后发病,临床主要表现为深静脉血栓形成[12]。获得性的原因不明,老年人、肿瘤患者、手术、外伤等可能有相关性。

蛋白C缺乏又可分为蛋白C量的异常(Ⅰ型)和质的改变(Ⅱ型),Ⅱ型根据分子结构异常又可分为ⅡA 到ⅡE 型,大部分病例为Ⅰ型,特点为蛋白C抗原(PC:Ag)和蛋白 C 活性(PC:A)同步下降[13]。最终导致遗传性蛋白C缺乏症。

遗传性PC缺乏导致高凝状态,1981年由Griffin等人首次描述。作为常染色体遗传性疾病,遗传性PC缺乏可由PC基因(PROC)中的多种突变引起PC缺乏的临床表现是多种多样的,与年轻成人的静脉血栓栓塞并发症风险增加相关。PC缺乏主要通过评估血浆PC：Ag和PC：A水平来诊断。表型上,蛋白C缺乏可分为两类。 Ⅰ型缺乏症更常见,其特征是PC：A和PC：Ag水平同时降低。在Ⅱ型缺乏症中,PC：A减少到更大程度,并且与PC：Ag的量不平行。此外,研究发现遗传性易栓症危险因素主要包括:促凝因子异常,如凝血因子V基因Leiden突变、凝血酶原基因G20210A突变、亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR)基因C677T突变、蛋白S(protein S,PS)、蛋白C(protein C,PC)和抗凝血酶 (AT)缺陷、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的突变等。获得性易栓症危险因素主要包括:抗磷脂综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、 骨髓增生性疾病、恶性肿瘤,以抗磷脂综合征较多见。临床上遇到怀疑易栓症的患者时需要综合评判,完善相关检查,方能较准确的下诊断。

3 展 望

我们进行了Medline、pubmed检索,以检索年轻人中与PC缺乏相关的所有已发表的卒中病例。结果越来越多的证据表明,蛋白C的缺乏可以在缺血性脑卒中的发病机制中发挥重要作用,特别是在儿童和青年中。然而,PC相关脑静脉窦血栓、心肌梗死的报道多见,伴发颅内动脉血栓形成非常罕见。因此临床中应当引起重视。尤其当青壮年患者出现上述表现,又没有其他可能的卒中相关原因存在时,一定要排除这个原因。如果条件允许,还应该对该患者的父母、孩子、兄弟姐妹等进行相关的临床检查及实验室检测,收集完整的家系图,为进一步的深入研究,提供越来越多的证据。

图1A、B 左侧额叶、枕叶脑梗死