结节性硬化症1例报告并文献复习

韩晓鸥, 曹 杰， 张吴琼， 李梦瑶， 崔 俐， 张海宁

结节性硬化症(tuberous sclerosis，TS)是一种常染色体显性遗传、细胞分化及增殖异常的神经皮肤综合征，影响多器官及系统，于1880年由Bourneville首次提出[1]，又称Bourneville病。“癫痫、痴呆、皮脂腺瘤”为该病的主要特征，但文献报道同时出现3大特征的病例仅占21%[2]，因此易为临床医生忽视或误诊为其他疾病。现对1例TS病例进行报道，分析临床、影像学特点，并进行文献复习。

1 临床资料

患者，女，39岁，因“发作性抽搐30 y加重10 d”入院。缘于入院前30 y受惊吓后出现发作性抽搐，主要表现为愣神，不伴有肢体强直、牙关紧闭、口吐白沫等症状，每次约持续1～2 min后自行缓解，每年发作数次。成年后有失神伴双下肢无力并瘫软在地，双上肢屈曲，无意识丧失、舌咬伤、口吐白沫及二便失禁，每次持续约1～2 min后自行缓解，每年发作3～5次，未系统诊治。入院前10 d无明显诱因出现心悸、睡眠障碍，并再次出现抽搐发作，性质同前，当地医院行视频脑电检查未见明确异常，心电图检查回报V1～V3导联ST段抬高，按“心肌梗死”治疗。入我院前1 d患者出现频繁抽搐，表现为牙关紧闭、口吐白沫、双眼发直，无意识障碍、肢体抖动及二便失禁，每次持续3～5 min，间隔1～2 min发作一次，急诊以“癫痫持续状态”收入我科。病程中无发热、精神行为异常，近期体重无明显减轻。既往：出生后唇裂手术。其父20 y前死于肝硬化，母亲及兄弟姐妹否认特殊疾病及抽搐情况，父母否认近亲结婚。入院查体：两侧鼻唇沟旁可见淡红色略凸出于皮肤表面的斑丘疹(见图1A)，甲沟未见异常赘生物。神经系统查体未见阳性体征。头部CT：双侧侧脑室壁多发钙化灶(见图1B、1C)；头部MRI+C+：双侧额颞顶枕叶斑片状稍长T1及稍长T2信号，增强扫描未见明显强化(见图1D～1G)；24 h脑电监测：提示部分性发作脑电特点，起源不明确；腹部彩超：肝脏血管瘤、双肾占位性病变不除外错构瘤可能；心脏彩超：未见明确异常；心电图：V1～V3导联ST段抬高；眼底照相：视网膜散在多发黄白病灶，局部可见小片出血，提示：结节病(双)？(见图1H、1I)；记忆量表测量(小学)：MMSE：30分，MoCA：24分，ADL：20分；脑脊液化验未见异常；血囊虫间凝试验、PTH、血钙、脑脊液常规检查未见异常。患者未同意进行基因检测。

2 讨 论

TS是一种由于TSC1和TSC2基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病[3]，是一种由于外胚层组织和器官发育异常所引起的皮肤综合征[4]。TSC基因发生突变，激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，可导致TS患者各脏器增生异常而产生错构瘤[5]，因此TS可以影响多个器官系统，包括皮肤、肾脏、心脏、肺部、肝脏和眼睛。据统计，本病发病率为1/2万～1/5万[6]，其中2/3的病例为散发型，1/3病例有家族史[7]。目前研究已证实，肿瘤抑制基因为TSC致病基因，分为两种类型：定位于9q34的TSC1基因以及定位于16p13.3的TSC2基因，其产物分别为错构瘤蛋白、马铃薯蛋白[8,9]。

癫痫是最常出现的症状，常为首发症状和首诊原因，临床统计72%～85%的TS患者有癫痫发作史，且症状出现早，超过80%的癫痫患者在出生后前3 y开始[10]。早发性癫痫通常表现为局灶性癫痫发作或婴儿痉挛，后转化为简单部分性和复杂部分性、全面性发作。频繁发作者常伴性格改变、进行性加重的智能减退以及情绪不稳等精神症状[11]。皮肤损害是诊断TS的典型依据，但在临床中常被忽视。患者四肢及躯干多见特征性色素脱失斑，呈叶形、卵圆形或不规则形，随年龄增长，于口鼻三角区出现淡红色或红褐色的血管纤维瘤，或坚硬蜡状皮疹，大小不等。其他还可见甲周纤维瘤及鲨鱼皮斑。据统计，约有50%的TS患者合并有视网膜星形细胞错构瘤，其中近50%双侧视网膜受累。眼底检查在眼球后极视乳头或附近可见多个虫卵样或桑椹样钙化结节，或在视网膜周边有黄白色环状损害。此外尚可出现小眼球、突眼、青光眼、晶体混浊、白内障、玻璃体出血、色素性视网膜炎、视网膜出血和原发性视神经萎缩。多数文献强调TS患者伴发的视网膜星形细胞错构瘤是非常稳定的病变，一般很小，生长缓慢，或不增长，无视力损害[12]。内脏损害以肾肿瘤和囊肿最常见；其次为心脏横纹肌瘤、肺癌等。偶尔可合并骨质硬化、囊性变及多指(趾)畸形[11]。

TS患者头部CT和MRI较有特征性。CT表现为室管膜下多发的高密度钙化结节，呈圆形或类圆形，直径多为数毫米，主要分布于侧脑室壁，并局部突向脑室内[13]，形成特征性的“烛泪征”[14]。头部MRI表现：室管膜下和皮质内结节在T1加权像上为等信号，T2加权像上为高信号；钙化结节在各加权像上均为低信号[15]。

TS的诊断标准于2012年国际TS共识会议上[16]进行了新的修订。包括基因诊断和临床诊断两方面。首先，从正常人的DNA鉴定出TSC1或TSC2致病突变组织足以对TS做出明确的诊断。临床诊断方面，明确诊断需符合2个主要特征或一个主要特征加≥2个次要特征，可能的诊断需满足一个主要特征或≥2个次要特征。其中，主要特征包括：面部血管纤维瘤或前额斑块、室管膜下结节、肾脏血管平滑肌脂肪瘤等11项;次要特征包括：非肾性错构瘤、视网膜色素脱失斑等9项[17]。然而，诊断此病还需注意与Fahr病、甲状旁腺功能低下、生理性钙化、脑结核球钙化、颅内动静脉畸形、脑囊虫病相鉴别。该患者符合癫痫、皮脂腺瘤主要特征，头部CT示室管膜下结节，结合腹部彩超、眼底照相结果，考虑TS诊断明确，建议其进行基因检测，因经济原因拒绝。

目前有研究表明，TS疾病发展与癫痫有密切关系，较早出现癫痫症状的患者，病情相对较重，智能损害也较重[18]，故该病的治疗重点在于控制癫痫发作。此例患者入院后给予奥卡西平300 mg bid po，癫痫控制较理想，出院后随访3 y，未出现癫痫发作，日常生活能力无影响。目前，动物实验和已开展的临床研究证实雷帕霉素及其衍生物依维莫司可改善TS患者临床症状，特别是神经系统症状[19]。雷帕霉素通过特异性地阻滞mTOR通路，进入细胞后便和胞内受体FKBP12形成复合物，进而与mTOR的FRB结构域结合，特异性地抑制mTOR活性。依维莫司是雷帕霉素的衍生物，通过在雷帕霉素的40位引人一个羟乙基，具有比雷帕霉素更好的血脑屏障穿透性、水溶性、生物利用度及更短的半衰期，成为研究mTOR通路抑制剂临床应用的热门药物[20]。

TS临床较少见，通过该病例及相关文献的学习，提示我们应加强对TS的认识，对于幼年即出现癫痫的患者应当注意是否合并色素脱失斑或面部皮脂腺瘤等TS典型皮肤改变，并进行全身详细的体格检查及相关辅助检查，重点筛查头、肾脏、心脏、肝脏和眼等TS易受累器官，若发现视网膜星形细胞错构瘤、肾脏血管平滑肌脂肪瘤等改变，则高度怀疑TS。对于考虑TS的患者家系进行基因检测具有重要价值，可对致病基因携带者进行产前基因筛查、选择性妊娠而优生优育。

图1A：该患者两侧鼻唇沟旁可见淡红色略凸出于皮肤表面的蜡样丘疹；图1B、图1C：头部CT示双侧侧脑室室管膜下钙化结节，部分结节突入脑室内，形成“烛泪征”；图1D～图1G：头部核磁示双侧额颞顶叶见斑片状稍长T1、稍长T2信号，双侧脑室壁见小结节状等T1、短T2信号；图1H、图1I：该患者双眼视网膜散在多发黄白病灶，局部可见小片出血