急性脑梗死患者血清IMA和Cyst C水平与脑动脉狭窄的相关性分析

樊嘉欣， 陈婉莹， 姚庆龄， 高 震， 王虎清， 吴海琴

随着人类生活水平的提高及人均寿命的延长，卒中的发病率、致残率及死亡率已跃居成首位[1]。脑动脉狭窄为急性脑梗死发生、发展的一个重要危险因素[2]，中国约10%～20%缺血性卒中是由于脑血管狭窄引起[3]，及早发现脑动脉狭窄并采取相应措施，对防治急性脑梗死具有重要意义。Cyst C是一种新型的炎症标志物，IMA是第一个被美国食品药品管理局(FDA)批准销售的心肌缺血标志物[4]，已有多项研究发现，血清IMA和Cyst C在急性脑梗死明显升高[5,6]，但是对于IMA和Cyst C与脑血管造影下脑动脉狭窄的相关性报道极少[7]。

本研究应用脑血管造影(Digital subtraction angiography,DSA)检测脑动脉狭窄的方法，探讨急性脑梗死患者血清IMA和Cyst C水平与脑动脉狭窄的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2017年6月-2018年5月于西安交通大学第二附属医院神经内科诊治的急性脑梗死患者(梗死组)143例；选取同期健康体检者作为对照组。诊断标准参照：(1)2014年中国急性缺血性卒中诊治指南[8]，且经头部CT或MRI证实；(2)年龄在40岁～80岁之间；(3)发病7 d内。排除标准：近半年内有冠心病、房颤者;严重肝肾功能不全、脑肿瘤、急慢性感染、脑出血、妊娠、脑梗溶栓、机械取栓者;近3 m有重大手术、创伤、活动性出血或特殊治疗史，资料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般临床资料收集 包括患者的年龄、性别、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、冠心病史及其他相关病史。

1.2.2 血清学指标检查 所有研究对象均于入院后禁食8 h，次日清晨6时空腹抽取肘静脉血测定高密度脂蛋白-C(HDL-C)、低密度脂蛋白-C(LDL-C)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TCHO)、Cyst C、IMA等。

HDL-C、LDL-C、TG、TCHO采用全自动生化分析仪测定，试剂盒由美国贝克曼科技有限公司提供。IMA采用白蛋白-钴结合试验法测定，试剂盒由浙江爱康生物科技有限公司提供。Cyst C采用乳胶免疫比浊法测定，试剂盒由浙江夸克生物科技有限公司提供。严格按照试剂盒说明书操作。

1.2.3 脑动脉狭窄的测定方法 由我科介入医师经股动脉插管行主动脉弓+双侧颈总动脉(CCA)+双侧颈内动脉(ICA)+双侧锁骨下动脉(SUB)+双侧椎动脉(VA)全脑血管造影检查,必要时行颈外动脉(ECA)造影，至少两个方向投照，即前后位和侧位，必要时加斜位或3D成像，全面展示颅内外动脉病变情况。狭窄程度按照北美症状性颈动脉狭窄试验方法计算[9]，采用导引导管口径作为参考计算血管残余内径及狭窄远端相对正常部位血管内径。

1.3 分组 将所有梗死组根据DSA结果按脑动脉狭窄程度、狭窄支数及狭窄部位3种方法分亚组比较。(1)按脑动脉狭窄程度分组：无狭窄组为造影血管无狭窄，轻度狭窄组为血管最重狭窄<50%;中度狭窄组为血管最重狭窄50%～70%；重度狭窄组为血管最重狭窄>70%。(2)按脑动脉狭窄支数分组：分为0支、1支、2支、≥3支病变组。狭窄分组标准：大血管及其主要分支狭窄率超过50%或闭塞。(3)按脑动脉狭窄部位分组：ICA颈段、CCA、ECA、SUB、VA(V1-3段)狭窄者为ECAS组；ICA颅内段、大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)、大脑后动脉(PCA)、VA(V4段)、基底动脉(BA)狭窄者为ICAS组；以上合并狭窄为COMS组；以上血管无狭窄为NCAS组。狭窄分组标准：大血管及其主要分支狭窄率超过50%或闭塞。

2 结 果

本研究共纳入梗死组143例，男性111例，女性32例，平均年龄(58.70±10.72)岁。对照组66例，男性44例，女性22例，平均年龄(62.02±13.05)岁。

2.1 临床基线资料比较 脑梗死组患者血清IMA和Cyst C均高于对照组，而血清HDL-C水平低于对照组。两组在年龄、性别、高血压、2型糖尿病、冠心病、吸烟史、酗酒史、TG、TCHO、LDL-C等因素比较均无统计学意义(见表1)。

2.2 根据DSA结果比较组间血清Cyst C与IMA水平。

2.2.1 对照组与梗死亚组脑动脉狭窄程度之间Cyst C与IMA水平比较 与对照组相比，无狭窄组血清Cyst C升高(P<0.05)，IMA无明显差异(P>0.05)；与无狭窄组相比，轻、中、重度狭窄组IMA和Cyst C水平均有显著差异(P<0.05)，且血管狭窄程度越重，IMA和Cyst C水平升高越明显(P<0.05)(见表2)。

2.2.2 对照组与梗死亚组脑动脉狭窄支数之间Cyst C与IMA水平比较 与对照组相比，0支、1支、2支、≥3支狭窄组IMA和Cyst C水平也有显著差异(P<0.05)，且狭窄支数越多，IMA和Cyst C水平也升高越明显(P<0.05)(见表3)。

2.2.3 对照组与梗死亚组脑动脉狭窄部位之间Cyst C与IMA水平比较 与对照组相比，NCAS组、ICAS组、ECAS组、COMS组IMA和Cyst C水平均明显升高(P<0.05);与NCAS组相比，ICAS组、ECAS组、COMS组IMA和Cyst C水平均明显升高(P<0.05);与ECAS组、ICAS组相比，COMS组IMA和Cyst C水平均升高(P<0.05)，但ECAS组与ICAS组相比，IMA和Cyst C水平无明显差异(P>0.05)(见表4)。

表1 对照组与病例组临床基线资料比较

梗死组与对照组比较*P<0.05

表2 对照组与梗死亚组脑动脉狭窄程度之间Cyst C与IMA水平比较

与对照组相比*P<0.05；与无狭窄组相比#P<0.05；与轻度狭窄组相比&P<0.05；与中度狭窄组相比△P<0.05

表3 对照组与梗死亚组脑动脉狭窄支数之间Cyst C与IMA水平比较

与对照组相比*P<0.05；与0支狭窄组相比#P<0.05；与1支狭窄组相比&P<0.05；与2支狭窄组相比△P<0.05

表4 对照组与梗死亚组脑动脉狭窄部位之间Cyst C与IMA水平比较

与对照组相比*P<0.05；与NCAS组相比#P<0.05；与ICAS组相比&P<0.05；与ECAS组相比△P<0.05

3 讨 论

急性脑梗死是“人类三大杀手”之一，其高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率给社会和家庭带来沉重的负担，因此，对其危险因素的排查及发病机制研究已成为国内外医学工作者亟待解决的重大课题。越来越多的研究发现，IMA和Cyst C不仅和冠心病及冠脉动脉狭窄关系密切，而且与急性脑梗死也有明显相关性[10,11]。近年来有学者开始探索Cyst C与脑动脉狭窄的关系。张红梅等[7]对299例脑梗死患者行DSA及检测Cyst C水平，发现Cyst C升高组中颅内外动脉中重度狭窄和闭塞的比率明显高于Cyst C正常组，随着Cyst C升高，脑动脉狭窄程度逐渐加重。目前并未有研究发现IMA与脑动脉狭窄的相关性。本研究通过对143例急性脑梗死患者行DSA检测脑动脉狭窄，发现血清IMA和Cyst C与脑动脉狭窄明显相关，而且随狭窄程度和病变支数的增加而升高，与贾建普[12]等人报道的基本一致。其原因可能如下：(1)Cyst C是内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在血管损伤过程中扮演重要的角色，当血管壁损伤时，组织蛋白酶活性增强，反馈性导致组织蛋白酶抑制剂增加，Cyst C水平上调，从而使组织内细胞外基质生成大于降解，细胞外基质逐渐堆积，促使组织纤维化的形成，最终导致动脉粥样硬化的进展[13]。(2)Cyst C及其降解产物可干预粒细胞的吞噬和趋化功能，参与炎症过程，最终诱发动脉粥样硬化[14]。(3)急性脑梗死时脑脊液中Cyst C从被破坏的血脑屏障进入血液循环中，使血清Cyst C升高[15]；急性脑梗死造成急性脑水肿，颅内压增高，出现一系列应激反应，引起丘脑-垂体-肾上腺轴的功能变化，通过神经、内分泌紊乱机制使肾功能异常，抗利尿激素、肾素血管紧张素分泌合成亢进，肾血流量减少，肾小球滤过率下降，Cyst C排出减少[16]。(4)当脑动脉局部血液和氧供减少，脑组织细胞进行无氧代谢，导致乳酸堆积，局部微环境pH值下降，使Cu2+从血清白蛋白的结合位点释放，在还原剂作用下转化为Cu1+，Cu1+与氧反应生成超氧自由基，后者歧化为过氧化氢(H2O2)和氧，H2O2可通过Fenton反应形成羟自由基，其可损害血清白蛋白，使N基末端序列的2～4个氨基酸发生N乙酰化或缺失，转化为IMA[17]。

但是本研究并未发现血清IMA和Cyst C在颅内和颅外动脉狭窄间有差异，仅发现合并狭窄组血清IMA和Cyst C均高于颅内和颅外动脉狭窄组。这与Xu等[18]的研究一致。既往Umemura等[19]的研究表明，高浓度的Cyst C与颅外颈内动脉狭窄相关，与颅内颈内动脉狭窄或大脑中动脉狭窄无明显关系。那么就本研究而言，血清IMA和Cyst C升高并不能提示脑动脉狭窄部位，当然这还需更大样本量实验去验证。同时本研究尚未发现吸烟、酗酒、糖尿病、高血压、LDL-C、TG、TCHO与脑动脉狭窄的关系，这与既往发现糖尿病、高血压是颅内动脉狭窄的独立危险因素[20，21]不一致，可能与对照组选取的是同期住院的中老年人而非健康人群有关。此外本研究发现病例组HDL-C明显低于对照组，究其原因可能是HDL-C对脑动脉狭窄有一定的保护作用[22]。

本研究存在一定的局限性，首先数据来源于单中心，样本量有限，研究时间短，这可能会导致选择偏倚；其次血清IMA和Cyst C与脑动脉狭窄的独立关联机制尚不清楚，需要进一步的实验来解释。

综上所述，虽然需要进一步的临床验证和评估，但目前研究结果表明，急性脑梗死患者血清IMA和Cyst C水平与脑动脉狭窄正相关，但与颅内外动脉狭窄部位无明显相关性，推测两者均是脑动脉狭窄的危险因素。