颞叶癫痫患者尾状核静息态及动态功能连接改变研究

覃 露， 周 霞， 孔清松， 张 潇， 郑金瓯

颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy,TLE)是最常见的一种局灶性癫痫，占难治性癫痫的半数以上,其发病率占所有癫痫的三分之一。TLE患者存在不同程度执行、记忆、语言等功能障碍[1]。TLE患者执行功能损害与尾状核的破坏导致额叶纹状体网络受损有关[2]。传统的功能连接技术基于功能连接时间静态的假设反映大脑某一时刻的功能活动[3]，而功能磁共振数据采集一般需5～10 min，在扫描时间内脑功能连接是时间依赖和动态变化的，并且与持续的节律活动相关[4]。因此，我们可以用动态功能连接(dFC)表示大脑功能活动的状态变化过程。目前dFC在很多疾病的研究中得到了广泛的应用，如特发性广泛性癫痫、重度抑郁障碍、精神分裂症等疾病。本研究联合应用rsFC及dFC技术，综合分析TLE患者尾状核与全脑的功能连接变化，并探讨这些改变与执行功能的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集在广西医科大学第一附属医院门诊或住院的TLE的患者20例，年龄21～45岁。TLE入组标准：(1)临床发作症状提示发作起源于颞叶；(2)影像学显示存在颞叶病灶、海马硬化或萎缩，其他部位未见异常；(3)发作期或发作间期EEG痫性病灶位于颞叶；(4)简易智能量表(MMSE)评分均大于24分；(5)患者均为右利手。除外合并可能影响智能的神经、精神疾病及其他全身性进行性疾病患者。同时收集20例年龄、性别、受教育程度匹配的健康志愿者作为对照组。本研究经过广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准同意，所有被试入组前均被详细告知并取得其知情同意。

1.2 注意网络测试 应用注意网络测试(attention network test，ANT)对执行功能进行评估。被试者坐于电脑前，眼睛距屏幕约60 cm，屏幕中心处有一个“+”为注视点，刺激信号可以是干扰星号“*”分4种:没有出现、在中心点出现、在中心点上下同时出现(双重暗示)、在中心点上下分别出现(空间暗示)；也可是靶子“→”有2种:方向一致的5个箭头(中间一个为靶子)、方向不一致的5个箭头(中间一个箭头与其他4个箭头方向相反)。 要求被试手指置于反应键上，正确并迅速判断靶子的朝向，电脑记录被试的反应正误和时间。测试开始前详细告知被试操作流程及注意事项。整个实验耗时约25 min。执行控制网络效率值=双朝向目标反应时间-朝向一致目标反应时间。

1.3 数据采集 采用荷兰Philips公司Achieva 3.0T超导磁共振扫描仪。嘱被试闭眼、放松，保持全身静止不动。rs-fMRI扫描：将轴位T2结构像作为定位像，平面回波成像(EPI)序列，TR=2000 ms、TE=30 ms，共31层；视野(FOV)=220 mm×220 mm、层厚=5 mm、层距=1 mm、翻转角=90°，共180个时间点。

1.4 数据处理

1.4.1 图像预处理 采用包括基于Matlab 2013b平台的DPABI软件对转换格式后的数据进行预处理：剔除前10个时间点、时间校正、头动校正(剔除头动>2.5 mm，转动>2.5°的数据)、空间标准化、高斯平滑(半宽半高6 mm)、去线性漂移、低频滤波(0.01～0.08 Hz)处理及回归协变量。

1.4.2 ROI选取及功能连接分析 采用WFU-PickAtlas软件基于ALL模板自动提取双侧尾状核为ROI。采用REST软件，分别以双侧尾状核为感兴趣区与全脑行静息态功能连接分析，获得zFC数据。采用dynamicBC软件，选用灵活的最小二乘方法分析双侧尾状核与全脑的动态功能连接，Fixed选择80。对于所有时间点的功能连接系数，以方差表示随时间变化的功能连接强度。dFC方差表示连接切换的频率，该数值越大，表示连接切换强度越频繁。

2 结 果

2.1 人口学资料 TLE患者组和对照组在性别、年龄、受教育年限方面均无统计学差异(P>0.05)(见表1)。

2.2 行为学测试结果 在注意网络测试中，与对照组相比，TLE患者组执行控制网络效率值增大，执行功能损害，差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

2.3 rsFC及dFC结果

2.3.1 rsFC差异脑区结果 与对照组相比，TLE患者组左侧尾状核与左侧小脑后叶rsFC减弱(P<0.01，Alphasim校正，体素值>232)；右侧尾状核与右侧额叶rsFC增强(P<0.01，Alphasim校正，体素值>233)(见表2、图1)。

2.3.2 dFC差异脑区结果 与对照组相比，TLE患者组左侧尾状核与右侧前扣带回dFC方差减小(P<0.01，Alphasim校正，体素值>100)，右侧尾状核与右侧中央后回dFC方差增大(P<0.01，Alphasim校正，体素值>109)(见表3、图2)。

2.4 相关性分析结果 提取TLE患者组较对照组差异脑区的rsFC及dFC值分别与执行控制网络效率值行Pearson相关分析。仅发现TLE患者右侧尾状核与右侧额叶的静息态功能连接强度与执行控制网络效率呈正相关(r=0.604,P=0.005)(见图3)。

表1 TLE患者组与对照组人口学资料与行为学结果

*：卡方检验；独立样本t检验,#P<0.05有统计学差异，TLE患者组和对照组比较在性别、年龄、受教育年限方面均无统计学差异，在执行控制网络效率方面有统计学意义(P=0.003)

表2 rsFC差异脑区

注：MNI为蒙特利尔神经研究所人脑坐标；X、Y、Z为MNI坐标轴(mm)

表3 dFC差异脑区

图1 TLE患者组与对照组比较rsFC的差异脑区。暖色：TLE患者组较对照组rsFC增强的脑区;冷色：TLE患者组较对照组rsFC减弱的脑区。注：MNI为蒙特利尔神经研究所人脑坐标；X、Y、Z为MNI坐标轴(mm)

图2 TLE患者组与对照组比较dFC的差异脑区。暖色：TLE患者组较对照组dFC方差增大的脑区;冷色：TLE患者组较对照组dFC方差减小的脑区

图3 TLE患者右侧尾状核与右侧额叶rsFC值与执行控制网络效率值呈正相关

3 讨 论

静息态功能连接多基于功能连接时间静态的假设反映大脑某一时刻的功能活动，是研究生理和疾病状态下脑功能活动常用的分析方法，在很多疾病的研究中得到了广泛的应用。最近的研究表明功能连接是在时间的维度上自发波动的，波动的连接性可以反映在整个图像采集过程中大脑意识处理的各种形式，如被动思维、主动活动、记忆形成或注意和觉醒的变化等。而相对于静息态FC，动态FC可以利用自发波动包含的丰富信息宏观的反映认知及行为变化的神经活动，具有动态评估脑网络之间功能活动的优点[5]，有望更好的揭示在整个数据采集过程中的脑功能活动的变化。动态FC技术对噪声特别敏感，如扫描仪漂移、头部运动和心跳、呼吸等生理噪音[6]，在预处理过程中减少所有已知噪声对fMRI时间序列的影响是至关重要的。因此联合应用rsFC及dFC技术，有利于更全面的评估脑功能活动的变化。

颞叶癫痫患者存在注意功能损害，注意功能由警觉、定向及执行功能 3个成分组成,其中执行功能损害最为常见[7]。在本研究中,TLE患者组的执行控制网络效率值较对照组显著降低(P<0.05),表明TLE患者存在执行功能损害。尾状核作为额叶纹状体回路的一部分，与执行功能显著相关[8]。Reyes等[2]发现TLE患者的执行功能损害与额叶-尾状核系统的破坏有关。此外，在AD、ADHD、ASD等疾病的研究中也发现了执行功能损害与尾状核的病变相关。尚未有关于TLE患者尾状核的静息态及动态功能连接与执行功能关系的研究，因此本研究联合应用静息态及动态功能连接技术对颞叶癫痫患者的双侧尾状核进行了初步的研究。

本文研究表明，TLE患者较对照组左侧尾状核与左小脑后叶rsFC减弱；与右侧前扣带回dFC方差较小。这可能与TLE反复痫样放电在影响颞叶功能的同时，亦可通过脑区间的纤维束向颞叶外扩散，导致颞叶外相应脑网络的损害有关。Shirer等[9]对注意网络的研究发现：双侧执行控制网络主要分布于前额叶、额叶、顶叶、扣带回、小脑。小脑不仅参与运动及平衡功能，且同样涉及语言和执行功能等，其中小脑后叶主要与记忆和执行功能有关[10]。在精神分裂症患者中发现注意功能损害与小脑的rsFC下降有关[11]。且在容积磁共振研究小脑体积的分析中也表明TLE患者的执行功能障碍与小脑体积减少相关[12]。此外，一项关于网络成瘾患者执行功能损害的fMRI研究表明，其执行功能损害与前额叶、前扣带回的rsFC下降有关[13]。前扣带回调节包括语言、执行、注意等在内的多种功能，扣带回皮质的萎缩和功能障碍与TLE患者的注意功能损害密切相关[14]。与本研究中左侧尾状核与左小脑后叶、右侧前扣带回功能连接降低的观点一致，表明TLE患者存在执行功能网络的损害。在我们的研究中，TLE的病灶既有左侧也有右侧，然而我们并未发现与右侧尾状核功能连接降低的脑区，关于这种改变的原因尚未清楚，有待于进一步的研究。

大脑作为一个功能连接的整体，当某种功能受损时，短期内可通过增强其他脑区的激活来实现代偿。本研究中TLE患者的右侧尾状核与右侧额叶rsFC增强，与右侧中央后回dFC方差增大。且右侧尾状核与右侧额叶的静息态功能连接强度与执行控制网络效率呈显著的正相关，即rsFC值越高，执行控制网络效率值越大，执行功能损害越明显，提示右侧额叶在TLE患者的执行功能网络中具有一定的作用。我们前期的任务体现fMRI研究也支持右侧额叶与执行功能有关系，此外我们前期研究还发现执行功能脑区为右偏侧的激活模式[15]。Krmpotich[16]等的研究结果也证实执行功能中关键的执行过程落在右侧半球。既往运用独立成分分析方法对注意网络的研究表明右侧颞叶癫痫患者注意网络受损时，伴有右侧额叶、背外侧额上回的功能连接增加，考虑与注意网络受损后的代偿作用相关。本研究中右侧尾状核与右侧额叶、右侧中央后回的功能连接增强，考虑与执行功能网络受损后的代偿作用有关。综上，右侧额叶在执行功能网络中具有一定的作用，TLE患者执行功能损害后部分脑区的功能连接增强发挥代偿作用，且以右侧代偿为主。

本研究尚具有一定的局限性，本研究样本量较小，可能会对结果的稳定性造成影响，今后需扩大样本量进行研究。既往研究表明TLE患者存在尾状核体积萎缩，但本研究尚未探讨尾状核结构改变与功能连接的关系。总之本研究联合应用静息态及动态功能连接技术，表明TLE 患者尾状核的执行控制网络完整性受到破坏，其网络内存在代偿重构机制，阐明了尾状核与执行功能损害的关系，为进一步揭示TLE患者执行功能损害提供了基础和依据。