胱抑素C与脑微出血严重程度及其认知功能的相关性

李土明， 钟 萍， 吴 滢， 王 潇， 童舒雯， 游 毅

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指颅内小血管病变所致临床、认知、影像学和病理表现的综合征[1]。CSVD临床表现在急性期主要引起腔隙性脑梗死，慢性期可引起认知功能障碍和精神情感异常。认知功能下降是CSVD最常见及最重要的临床表现，呈隐匿起病并缓慢进展[2]，约半数血管性认知功能损害系CSVD所致[3]。作为脑小血管病的重要组成部分，脑微出血(cerebral microbleeds,CMBs)可引起血管性认知损害并增高痴呆风险[4]。既往研究发现，胱抑素C与脑微出血严重呈正相关[5]，而脑微出血越严重，认知功能损害越严重[6]，那么胱抑素C与脑微出血患者的认知功能关系如何，目前国内外鲜有相关研究。本文通过测定CMBs患者胱抑素C和认知功能水平，拟探讨胱抑素C与脑微出血严重程度及其认知功能的关系，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取上海市中西医结合医院神经内科2017年4月-2018年3月收治的CMBs患者76例，其中男45例，女38例；年龄53～69岁，平均(62±4)岁。纳入标准：在头部磁共振(Susceptibility Weighted Imaging，SWI)中呈现为圆形或卵圆形、质地均匀、边界清楚、直径2～5 mm，最大直径<10 mm的局灶性低信号区，周围无水肿，相应部位的T1、T2序列上没有显示出高信号[7]。排除标准：(1)外伤性弥漫性轴索损伤；(2)钙化或铁沉积、血管流空影及海绵状血管瘤；(3)磁共振血管造影(MRA)显示颅内大血管≥50%狭窄者；(4)颈部血管超声证实颅外大血管≥50%狭窄者；(5)合并其他严重疾病，如休克、颅内肿瘤、重度肝肾功能不全等。

选择同期年龄、性别、受教育程度相匹配的上海市中西医结合医院门诊体检健康者为对照组72例(男38例，女34例)，年龄50～68岁，平均(61±5)岁，头部MRI未见异常，神经系统检查未见异常。两组研究对象的性别、年龄差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性(见表1)。

本研究方案获上海市中西医结合医院伦理委员会批准(批号2017-025-1)及患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 记录并对比两组研究对象的基线资料及实验室检查结果，包括性别、年龄、高血压病、糖尿病、入组时收缩压/舒张压、胱抑素C水平、认知功能测定等。按照头部磁敏感加权成像(SWI)上总的脑微出血灶个数，依照Gao等[8]方法将脑微出血组分为3级：1级(1个)、2级(2～5个)、3级(>5个)，比较不同脑微出血严重程度间胱抑素C水平和认知功能水平的差异。探讨胱抑素C与脑微出血严重程度及其认知功能的关系。

1.2.2 影像学检查 采用德国西门子公司3.0T磁共振仪进行SWI检查，脑微出血诊断标准：在SWI序列上表现为均匀一致直径2～10 mm的卵圆形信号缺失区，周围无水肿，需排除血管间隙、软脑膜的含铁血黄素沉积、钙化灶、动脉远端分支的流空影等其他原因[7]。由2名具有5 y以上工作经验的神经影像医师对常规MRI和SWI图像进行分析，记录微出血的数量，意见不一致时通过协商决定。

1.2.3 胱抑素C的检测方法 所有患者次日清晨空腹抽取肘静脉血4 ml，由上海市中西医结合医院检验科使用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪测定胱抑素C，胱抑素C正常范围为<1.03 mg/L。

1.2.4 认知功能测定 采用蒙特利尔认知量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)北京版，该量表包括交替连线测验、视空间与执行功能、命名、记忆力、注意力、句子复述词语流畅性、抽象、延迟回忆和定向力这11项检查内容，共计30分。正常值范围：文盲(未受教育)组≥13分;小学(受教育年限≤6 y)组≥19分;中学或以上(受教育年限>6 y)组≥24分。

2 结 果

2.1 脑微出血组和对照组一般资料比较 脑微出血组高血压病比例明显高于对照组，组间差异有统计学意义(均P<0.05)；两组年龄、性别、糖尿病史、冠心病史、吸烟史、饮酒史的差异均无统计学意义(均P>0.05)(见表1)。

2.2 脑微出血患者与体检健康者血压、胱抑素C水平、MoCA评分比较 脑微出血组收缩压、舒张压及胱抑素C水平均高于对照组，组间差异均有统计学意义(均P<0.01)；脑微出血组MoCA评分低于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.01)(见表2)。

2.3 不同严重程度的脑微出血患者胱抑素C水平比较 76例脑微出血组患者1级18例，2级32例，3级26例，其胱抑素C水平分别为(1.06±0.29)、(1.20±0.31)、(1.46±0.35)mg/L，组间差异有统计学意义(F=9.08，P<0.01)；其MoCA评分分别为(23.76±1.86)、(22.78±0.87)、(21.38±1.03)mg/L，组间差异有统计学意义(F=16.52，P<0.01)。

2.4 胱抑素C水平与脑微出血严重程度的相关性 对脑微出血患者胱抑素C水平与脑微出血数进行相关分析，结果显示胱抑素C水平与脑微出血数呈正相关(r=0.4186，P=0.0002)，提示胱抑素C水平越高，脑微出血数越多，脑微出血越严重；对脑微出血患者胱抑素C水平与MoCA评分进行相关分析，结果显示胱抑素C水平与MoCA评分呈负相关(r=-0.6483，P=0.0001)，提示胱抑素C水平越高，脑微出血患者MoCA评分越低，认知功能损害越严重。

表1 脑微出血组与对照组一般资料比较

与对照组比较*P>0.05，差异无统计学意义；与对照组比较#P<0.05，差异有统计学意义

表2 脑微出血患者与对照组收缩压、舒张压、胱抑素C、MoCA评分比较

与对照组比较*P<0.05，差异有统计学意义

3 讨 论

随着人口老龄化的加速和脑血管疾病危险因素的高发，脑小血管病(CSVD)日益增多，越来越受到广大研究者的重视。脑微出血(CMBs)属于CSVD的一种类型，是由于脑小血管壁严重损害、血液从血管壁渗出、形成含铁血黄素在脑实质沉积为主要特征的亚临床损害。临床上，CMBs虽无明显症状和体征，但其危害极大，不仅可增加出血性、缺血性卒中风险，还可增加痴呆的风险[9]。“AGES”研究也显示，脑内出现≥ 3个微出血灶可增加所有类型痴呆症发生的风险，对记忆和脑信息处理速率的影响最为显著[10]。脑深部微出血和混合型脑微出血更易导致记忆力下降，脑叶微出血则主要影响脑信息处理速率。

现有研究表明肾功能损害与CSVD损害存在密切联系[11]，这与肾和脑在解剖结构和血流动力学特点上诸多相似有关。高血压是CSVD发生发展的重要因素[12]，在本研究中，CMBs患者高血压比例、入组时收缩压/舒张压水平均明显高于正常对照组。高血压继发导致肾和脑小血管等靶器官损伤从而引起肾脏损害标志物水平的改变和CMBs的存在[13]。现已有研究表明作为可敏感反映肾小球滤过功能的指标-胱抑素C亦可较敏感地反映脑小血管损伤[14]。本研究结果显示，CMBs患者血清胱抑素C水平明显高于正常对照组。Zhang等研究[15]发现，急性脑梗死患者中，有CMBs的患者血清胱抑素C水平高于无CMBs的患者，且胱抑素C水平与脑深部、脑叶、小脑幕下微出血均相关。CMBs患者胱抑素C明显高于正常对照组，其机制可能是因为胱抑素C参与炎症发生发展、动脉硬化性血管病变的病理过程有关[16]。高水平的胱抑素C通过调节半胱氨酸蛋白酶活性，抑制组织蛋白酶，参与细胞外基质的产生和降解；高水平的胱抑素C 还能影响中性粒细胞的吞噬与趋化功能，参与炎症反应，而细胞外基质及血管重塑和炎症反应导致动脉硬化形成。另外，本研究通过SWI上微出血数量进行严重程度分级，观察到血清胱抑素C水平随着CMBs严重程度加重而升高，意味着患者血清胱抑素C水平越高，则CMBs可能越多。

CMBs与认知功能障碍关系密切。鹿特丹研究显示，CMBs数量>4个可引起认知功能下降，脑叶微出血与执行功能、信息处理和记忆功能下降有关，其他部位微出血与执行功能和运动速度下降有关，在平均随访4.8 y时，有72例患者发展为痴呆，其中有53例为阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，多因素分析显示CMBs会增高痴呆风险[17]。有荟萃分析表明，CMBs患者发生认知障碍的风险较无CMBs的相比，比值比为3.54，在定向力、注意力、计算能力和延迟回忆等认知阈尤为明显[18]。本研究结果也显示CMBs患者MoCA评分低于对照组，存在明显的认知功能障碍，且CMBs越严重，认知功能障碍越严重。另外，本研究亦显示胱抑素C水平与MoCA评分呈负相关，提示胱抑素C水平越高，认知功能障碍越严重。

综上所述，本研究结果显示脑微出血患者血清胱抑素C水平明显高于正常对照组，血清胱抑素C水平越高，脑微出血越严重，认知功能障碍越严重。本研究不足之处为单中心小样本研究，今后需多中心大样本前瞻性临床试验进一步探讨和证实。