脑微出血及其与抗栓治疗的研究进展

刘影，姚尚争，孙文萍＊（通讯作者）

（1.北华大学附属医院 神经内科，吉林 吉林 132013；2.南阳医学高等专科学校第一附属医院，神经内科，河南 南阳473000）

0 引言

脑微出血为机体脑小血管漏出的含铁血黄素在小血管周围的沉积，在实施影像学检查时，当T2 梯度回波或磁敏感加权成像序列图像上显示有形状为圆形或卵圆形，面积小且大小一致，直径低于10 mm，呈现为低信号的病灶，则可诊断为脑微出血病灶。有资料报道称，脑微出血的发生将会影响机体未来颅脑出血的几率[1]。也有资料报道称，脑微出血的发生不仅会提升脑卒中的发生风险性，同时也会提高患者出现痴呆以及死亡的风险。而当患者存在缺血性脑卒中病史时，脑微出血的发生会使未来颅内出血的风险提高4 倍，使再发缺血性脑卒中的风险提高2 倍[2]。随着研究的深入，研究人员对于脑微出血的重视度不断提升，其已经发展为脑血管病变领域的重点研究内容。

1 脑微出血的概述

1868 年Charcot 与Bouchard 首次提出了脑微出血的病理学名称，1994 年Scharf 等学者对脑微出血的概念进行了描述，即面积较小同时不存在临床症状的出血性腔隙。脑微出血的定义时间为1996 年，提出者为Offenbacher 等学者。有学者通过研究发现，脑微出血将会使脑血管病的进程受到直接或间接的推进，同时可对脑卒中的复发风险进行有效预测[3]。当脑微出血的病灶数量越多，则具备更高的出血性转化风险，且脑微出血所处位置的差异，所提示的疾病基础也各不相同，在预防及治疗上也具有差异。目前研究人员重点关注的内容为对脑微出血的存在和脑血管性病变治疗方法的选择及利弊分析。

2 脑微出血的流行病学

根据流行病学资料可知，脑微出血在健康人群中的检出率为4.7%，其中男性检出率为7.0%，女性检出率为2.7%，年龄在65 岁及以上的老年人群的脑微出血检出率则相对更高，可达10%左右。在发生缺血性卒中的患者中，脑微出血的检出率为18%-70%[4]；在出血性卒中患者中，脑微出血的检出率为50%-80%；在血管性痴呆患者中，脑微出血的检出率为64%。心房颤动患者脑微出血的检出率为28.6%。

3 脑微出血的病因及危险因素

有学者对脑微出血的病因实施了系统总结，主要包括：①小血管病的相关病因：脑淀粉样血管病、Fabry 病、高血压性动脉病、COL4A1 与CAL4A2 基因突变；弹力纤维性假黄瘤、其他遗传学小血管病；②其他致病因素：烟雾病、感染性心内膜炎、心脏粘液瘤、放射治疗、可逆性后部脑病综合征、头颅外伤、脂肪栓塞、危重病、Ⅱ型糖原贮积病、凝血病和抗凝治疗、阿替普酶溶栓后、进行性面偏侧萎缩症、血管炎等[5]。有研究人员对脑微出血发生的主要危险因素进行了总结，包括①病理学因素：机体合并高血压、内皮细胞出现功能障碍、淀粉样变性、心房颤动等发生，均会导致脑微出血的发生率提高；②药物因素：患者长期应用可致使血液流变学改变的药物，比如抗栓药物、他汀类药物等，也会导致脑微出血的发生率提高；③基因因素：机体基因多态性也会影响脑微出血的发生风险；④其他因素：包括氧化应激、炎症等，可能也在脑微出血的形成中发挥一定作用[6]。除此之外，高龄也是导致脑微出血发生的危险因素之一。

4 脑微出血的病理生理机制

根据目前研究成果可知，脑微出血所具备的病理生理机制假说主要为2 种，其中一种为CAA，该假说为机体血管壁中发生大量的β 淀粉样蛋白沉积，其受到血清载脂蛋白E 基因型的影响；另一种假说为高血压性微血管病变，该假说所具备的特征为纤维透明变性以及小动脉硬化，其受到血管相关危险因素的影响，如高血压、年龄、糖尿病等。两种假说机制均会对机体血脑屏障以及神经血管单元造成破坏，引发血液渗漏，使含铁血黄素发生沉积，由此引发脑微出血。除此之外有学者通过研究报道称，在脑微出血的发生过程中炎症也参与其中[7]。

5 脑微出血的诊断

随着磁共振成像技术的优化，T2WI 以及SWI 序列可敏感检测出血以及血液中所具备的脱氧成分，因此使得脑微出血的检出率明显提升。脑微出血所具备的诊断标准为：磁共振成像检查时T2WI 序列显示为低信号，形状为圆形或卵圆形；T2WI 序列检查显示具有图像浮散效应；在实施常规T1WI 以及T2WI 序列扫描时，图像上不具备高信号表现；脑实质内的低信号分布量超过50%；排除海绵状血管瘤、钙化或铁沉积、小血管留空影等与脑微出血具备相似度较高的影像学表现；临床病史检查非外伤引发的弥漫性轴索损伤。根据现有研究报道可知，在对脑微出血进行诊断时敏感度最高的检查方法为SWI。有学者通过研究发现，高场强、薄层磁共振成像在隐藏脑微出血的检查中应用效果更佳[8]。

6 脑微出血的抗栓治疗

6.1 脑微出血的部位和抗栓治疗的相关性。根据脑微出血在颅内存在的位置，可将其分为单纯脑叶、深部与幕下。脑叶脑微出血的发生因素主要为CAA，其在白种人中具备较高的发生率；而深部或幕下脑微出血的致病因素主要为高血压性微血管病，其在亚洲人群中具备较高的发生率。有资料报道称，具备阿司匹林长期应用史的患者更容易发生脑叶脑微出血。深部或幕下脑微出血的发生与口服氯吡格雷有关（OR=1.88，95%CI：1.02-3.56）[9]。但也有资料报道称，和抗血小板存在相关性的脑微出血发生的位置主要在深部。而有荟萃分析发现，严格的脑叶脑微出血和抗血小板治疗存在明显相关性，但幕下或深部脑微出血则与抗血小板治疗不存在相关性[10]。华法林影响的脑微出血主要位于脑叶。目前对于不同抗栓治疗所导致的脑微出血发生的主要部位以及对脑出血的风险影响仍旧无统一定论，无法开展准确评估，因此需进一步实施大量临床研究证实。

6.2 脑微出血的数量和抗栓治疗的相关性。有学者开展荟萃分析，结果发现和淀粉样脑血管病相关的颅内出血，基线存在大量脑微出血与颅内出血再发相关，脑微出血的数量为2-4个（OR=2.8，95%CI：1.3-6.5），脑微出血的数量为5-10 个（OR=4.2，95%CI：1.7-10.2），脑微出血的数量超过10 个（OR=3.3，95%CI：1.3-8.2）；与淀粉样脑血管病不相关的颅内出血，仅当脑微出血超过10 个才和颅内出血再发相关（OR=5.5，95%CI：2.0-14.8），而单独的1 个脑微出血与颅内出血再发无关[11]。相较于不存在脑微出血的患者，采用抗血小板药物口服治疗的短暂性脑缺血发作患者或缺血性脑卒中患者，脑微出血在5 个及以上将会使颅内出血风险提高超过13 倍。同时也有资料选取应用抗凝药物治疗的脑卒中患者1552 例，结果发现当患者的脑微出血病灶在5 个及以上时，无论其在颅内何处分布，均会有较高几率导致颅内出血的发生。而对于采用阿替普酶进行静脉溶栓治疗的患者，当脑微出血病灶超过10 个时，患者更容易出现症状性颅内出血[12]。

6.3 脑微出血的大小和抗栓治疗的相关性。根据目前相关报道可知，脑微出血为T2WI 或SWI 序列检查时直径不足10 mm 的低信号病灶，当患者在接受抗栓治疗后，其脑微出血病灶的大小是否会发生改变，同时具备不同大小的脑微出血病灶在接受抗栓治疗后颅内出血的发生风险是否存在差异，仍旧不具备相应报道。

7 脑微出血与不同治疗方式的相关性

7.1 脑微出血与口服抗凝治疗的相关性。目前临床上主要应用口服抗凝药物对合并心房颤动的脑卒中患者实施治疗，但用药后容易出现出血症状，当发生颅内出血后容易导致患者死亡。脑微出血的出现也会使未来颅内出血的风险提高，有学者通过研究报道称，对于合并脑微出血以及心房颤动的缺血性脑足重患者，仍旧可为其实施抗凝治疗。而对于治疗中应用发华林以及新型口服抗凝药物的安全性，却存在不同的报道结果。目前大量研究报道称，采用华法林口服治疗药可使促进脑微出血新发，同时可使抗凝治疗所引发的颅内出血风险提高。并且指南提出，心房颤动患者应用发华林治疗中脑叶出血存在较高的再出血风险，因此不可为患者实施长时间的抗凝治疗。因此在临床工作中，对于首次应用发华林进行口服治疗的患者，可为其实施SWI 检查，根据脑微出血的发生部位以及数量进行综合考虑，决定是否为其应用发华林。而对于长期采用发华林口服治疗或存在脑叶出血病史的患者，则需要为其实施持续关注，可指导患者定期接受SWI 复查，并使其国际标准化比值保持稳定。对于应用新型口服抗凝药物治疗的患者，虽然根据目前的研究报道来看，其不会使新发脑微出血增加，但研究报道中所选取的样本量均较少，患者用药时间最长仅达到6.5 年，因此需开展更多相关研究，来分析新型抗凝药物应用的安全性与可靠性。

7.2 脑微出血与抗血小板治疗的相关性。临床上在对缺血性脑卒中以及心血管疾病进行预防时，抗血小板药物的应用十分普遍，而阿司匹林又属于代表药物之一。长期接受抗血小板治疗容易引发出血症状，颅内出血虽然发生率相对较低，但颅内出血发生后易使患者的生命受到威胁。有学者开展荟萃分析，结果发现在应用抗血小板治疗的患者中，脑微出血具备较高检出率（OR=1.20，95%CI：1.05-1.28），同时对于存在脑微出血的患者而言，其颅内出血的发病率明显高于未合并脑微出血的患者（OR=3.38，95%CI：2.00-5.75）。

7.3 脑微出血与溶栓治疗的相关性。急性缺血性脑卒中患者在疾病发生的早期阶段应用阿提普酶进行治疗，将会部分患者的预后得到有效改善。但颅内出血属于溶栓治疗的严重并发症，脑微出血的存在也会使颅内出血的发生率提高。有学者选取接受阿提普酶治疗的急性缺血性脑卒中患者2480 例开展荟萃分析，结果显示相较于具备脑微出血病灶低于10 个的患者，脑微出血病灶在10 个及以上的患者溶栓治疗后更容易出现颅内出血。也有资料报道称，脑微出血病灶超过10 个和阿提普酶溶栓后症状性颅内出血的风险提高存在明显相关性，同时该学者认为脑微出血的出现并非决定是否开展溶栓治疗的影响因素。

8 结论

大量研究表明，脑微出血的发生会使患者未来颅内出血风险提高，但当患者合并脑微出血时，是否为其实施抗栓治疗仍旧无统一定论，需要开展更多的临床综合性评估量化。当短暂性脑缺血发作或缺血性脑卒中患者需接受抗栓治疗时，可在治疗前为其实施常规SWI 检查，若脑微出血病灶超过5个，则需要谨慎决定是否开展溶栓治疗，尤其是脑叶部位存在微出血病灶时，需尤其注意。