脑微出血的研究进展

黄慧琴 杨期明

湖南师范大学附属第一医院，湖南 长沙 410000

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是多种病因引起的颅内小血管发生病理性改变所引发的一系列临床、病理以及影像学综合征，包括脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）、脑白质病变（white matter lesions，WMLs）、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces，EPVS）及脑萎缩等［1］。脑微出血是脑小血管病的典型影像学表现之一，导致不同解剖部位脑微出血的病因有所差异。脑微出血起病隐匿，大部分患者在临床上可无明显症状，而常规CT 及普通MRI 成像对脑微出血敏感性差，难以做到临床早期发现，是导致脑微出血管理困难的因素之一。脑微出血患者未来出现脑卒中及痴呆等神经系统疾病的风险高［2-3］，在有基础心脑血管疾病的情况下，脑微出血与患者死亡风险增高有关［4］，大部分自发性脑出血患者存在脑微出血［5］，脑微出血与缺血性脑卒中及TIA 复发风险增高相关［6］。脑微出血患者终末期可出现严重并发症，是多种慢性神经系统疾病的危险因素之一。因此，进一步研究脑微出血，对脑出血的临床管理及治疗、远期并发症的防治有一定的指导意义。本文就脑微出血的流行病学、发病机制、危险因素、影像学等问题进行综述。

1 脑微出血的概念及流行病学

脑微出血是多种病因导致的皮质下或深部脑组织微小血管（＜200 μm）出血性病变引起的一系列临床综合征，属于脑小血管病范畴［7］，是脑小血管病在影像学上的一种表现。研究表明脑微出血的患病率11.1%～15.3%，阿尔茨海默病患者脑微出血患病率为18%～32%，脑出血患者为20%～70%，脑梗死患者为30%～40%［8］，健康人群为6.4%［9］，脑微出血的患病率随着年龄的增加而增长［10］。一项基于鹿特丹扫描的研究将纳入标准扩大到45岁及以上，发现45～50 岁人群脑微出血患病率达6.5%，说明脑微出血正呈年轻化趋势发展。80岁以上人群脑微出血患病率达35.7%［11］，进一步说明其患病率随年龄增加而增长。

2 脑微出血的发病机制

脑微出血是脑血小管病的表现形式之一，其发病机制尚未完全明确，目前主流学说有脑血管淀粉样变性和高血压性血管病变。高血压患者动脉壁承受压力较健康人群高，长期以往损伤内皮细胞，血液中各种物质刺激平滑肌细胞增生，可有脂质沉着、纤维斑块形成，从而引发动脉粥样硬化、血管破损，血液渗出，致脑微出血形成。WADI 等［12］等用定量方法研究脑微出血的发病机制，用血管硬化指数衡量小动脉的损伤程度，采用普鲁兰对脑标本染色，脑微出血为染色阳性，证实小动脉损伤与脑微出血之间存在明显关联。不同部位脑微出血形成机制可能不一样［12］，由于高血压血管损伤所致的脑微出血一般脑深部及幕下多见［13-14］，各部位的发病机制有待进一步明确。

大脑淀粉样变性是由不同病因引起的淀粉样蛋白沉积于脑皮质、各个小血管的中膜和外膜而引起，通常为病理性沉积［15］。淀粉样蛋白在血管壁中沉积，随病情发展浸润血管壁各层，导致平滑肌细胞减少，血管结构变化，血管壁损伤，纤维蛋白样坏死，部分出现微血管瘤，甚至破裂导致脑出血［16］，是大脑淀粉样变性脑出血常见病因，顶叶最多见，其次是颞叶、枕叶、额叶。一项针对社区老年人的临床病理研究表明，健康老年人或痴呆患者普遍存在脑淀粉样变性，尸检结果显示痴呆患者中83%存在脑淀粉样变性，非痴呆患者77%存在脑淀粉样变性［17］。YATES 等［18］研究进一步证明上述观点。FISHER等［19］建立脑淀粉样血管病变的转基因小鼠模型，显微镜下发现小鼠存在脑微出血，且随着年龄增加，脑微出血数量逐渐增多。研究表明脑淀粉样蛋白沉积较多的部位可能更容易发生脑微出血［20］，但后期VAN VELUW 等［21］研究发现，在与脑微出血相关的血管中，存在脑淀粉样蛋白的血管极少，且病灶周围脑淀粉样蛋白阳性的皮质血管密度低，表明局部脑淀粉样蛋白的沉积可能不是直接导致血管壁破裂的原因，但脑微出血破裂的血管通常难以收集进行详细的组织病理学检查，具体原因有待进一步研究。

炎症是机体对外界刺激、损伤、感染作出的生理反应，血管炎症反应在脑小血管病的形成过程中发挥重要作用［22］。内皮细胞是血脑屏障的重要组成部分，血管炎症因子可通过破坏内皮细胞导致血脑屏障受损，通透性增高，红细胞外渗，可以解释脑微出血的形成是脑小血管病发病机制之一［23-24］。脑微出血患者相比健康人群炎症指标明显升高［23］。这些炎症标志物包括肿瘤坏死因子、C 反应蛋白、E-选择素、白细胞介素、同型半胱氨酸等，内皮细胞功能障碍的标志物包括内皮细胞生长因子以及E-选择素，血管内皮生长因子作为血管渗漏的诱导因子而存在，与脑微出血形成密切相关［24］。一项弗雷明汉心脏研究［25］提示，肿瘤坏死因子、髓过氧化物酶与脑小血管病存在关联，其中肿瘤坏死因子和脑微出血之间的相关性最强，在动脉粥样硬化发展过程中炎症发挥重要作用［26］。

遗传因素可能也影响脑微出血的发生。载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）有3 种等位基因［27］，APOE ε2、ε3、ε4。该蛋白存在的不同等位基因导致APOE的基因多态性，其生理功能是参与体内脂蛋白的转化及代谢。研究表明，APOE基因携带者与脑微出血及进展相关［28］。LI 等［29］对脑微出血进行了全基因组分析研究，进一步证明携带1 个ApoE ε4 等位基因的人群与是否存在脑微出血及脑微出血进展均无明显关联，携带2 个ApoE ε4 等位基因的人群与脑微出血的存在及进展相关，且该部分人群更容易出现脑叶微出血［4］。在基因水平上，该研究团队进一步发现共有19 个单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）与脑微出血的发生存在某种相关性［29］，具体有待进一步研究。

3 脑微出血的危险因素

高龄是脑微出血的危险因素之一，在没有基础疾病的普通人群中，年龄越大发病率越高［11］。LYU 等［30］研究进一步阐明了上述观点，其将所有研究对象按照不同年龄分段，比较不同年龄段之间脑微出血的病灶数量，证实高龄是影响脑微出血的独立因素。脑微出血的另一个主要危险因素是高血压，研究证实高血压可能是造成深部或幕下出现微出血病灶的主要原因［13］。ZHAO 等［31］将研究对象按照高血压水平的不同分组，比较各组脑微出血的病灶数量，结果显示血压高低与病灶个数呈正相关，也证明脑出血、脑梗死、颈动脉粥样硬化、抗栓药物使用、CRP 升高也与之相关［9］。抗抑郁药物的使用不仅增加脑微出血风险，还可增加患者颅内及颅外出血风险。NOORBAKHSH-SABET等［32］研究了罕见的脑微出血病因指出，感染性心内膜炎、可逆性脑病综合征、烟雾病、脑放射治疗、创伤性脑损伤均可导致脑微出血的发生。针对感染性心内膜炎，MALHOTRA等［33］的研究表明94%的感染性心内膜炎患者存在脑微出血，且病灶分布广泛，更倾向于后循环，尤其是小脑。KIKUTA等［34］研究烟雾病与脑微出血的关系发现，纳入的烟雾病患者中46%存在脑微出血，其中存在多个病灶的患者占22%，经分析证实多病灶可能是烟雾病患者后期出现脑出血的预测因子。

4 脑微出血影像学特征

临床上通常采用CT 成像排除颅内出血，但对于颅内的微小血管出血，CT 成像的敏感性差。近年来，影像学技术不断发展，磁共振已广泛运用于临床各种疾病的诊断。磁共振中的磁敏感加权成像序列（susceptibility-weighted imaging，SWI）也被更多人认识，普遍被临床运用于脑微出血的诊断。在该序列上，脑微出血病灶以类圆形及点状的低信号显示，最大直径5 mm，甚至可达10 mm，一般不超过10 mm［35］。各种因素导致微小血管损伤后，血细胞通过损伤处血管不断外渗，此时巨噬细胞将渗出物吞噬，长期以往形成含铁血黄素，积聚于小血管周围［36-37］。含铁血黄素是一种顺磁性物质［28］，SWI 序列对其具有高度敏感性［38-39］，相比CT 成像，SWI 序列提高了脑微出血的检出率，对于脑微出血病灶的数量、大小以及存在部位有明显提示。目前一项针对脑微出血病灶的前瞻性研究提示脑微出血病灶可能长期存在，不会消失［40］，研究者对纳入病例进行长达9 a 随访，每年完善MRI 检查，仅有1例在1.5T MRI显示病灶消失，在3.0T MRI上仍能发现该病灶，因该研究随访时间短，样本量不足，暂不能完全肯定这一说法，需进一步随访。HALLER 等［41］对SWI 检测脑微出血的阳性率进行了研究，通过获取42 例死亡患者的SWI结果，以及脑解剖后病理切片结果进行对比分析，提示SWI检测存在大部分假阴性病例，这部分患者病理切片脑微出血＜（0.3±1.2）mm3，虽然目前SWI 序列大大提高了脑微出血的检出率，为临床诊断提供了依据，但对于直径过小病灶的检出依然存在局限性。

5 脑微出血的相关治疗

随着脑微出血检出率不断提高，脑微出血合并缺血性脑卒中或房颤患者的治疗也给临床带来巨大挑战，目前并没有任何指南对脑微出血有明确推荐的治疗方案。研究表明，脑微出血在抗血小板聚集药物使用人群中更为普遍。脑微出血是含铁血黄素在颅内积聚，在MRI 上成像并不能提示患者存在脑微出血的实际时间［42］，因此脑微出血出现于使用抗血小板聚集药物前后存在争议。有些患者长期规范使用抗聚集或抗凝药物，如急性脑梗死或房颤患者，脑微出血的患病率增加；同时存在脑微出血，且病灶数＞5个时，症状性颅内出血风险明显增加。FISHER等［19］研究脑淀粉样血管病变小鼠模型时发现，小鼠血浆双嘧达莫水平已达到临床治疗范围，并未使脑微出血进一步加重，但目前并无研究表明其他种类抗血小板聚集药物可以在预防缺血性脑卒中发生的同时不增加脑微出血的发病率或使其加重［43-44］。对于缺血性脑卒中复发风险高需要长期口服抗血小板聚集或抗凝药物的人群，在控制发病危险因素的前提下，常规进行SWI 序列检查，明确有无脑微出血、病灶部位及数量，对于病灶数＜5个的患者常规使用该类药物，病灶数5～＜10 个患者建议定期复查，病灶数≥10 个则需谨慎对待出血风险。

随着影像学技术不断突破，脑微出血的发病率也随之提高，其病因复杂多样，且发病机制未完全明确，不管是健康人群，还是存在基础疾病患者均可发病，同时增加了脑卒中及痴呆的患病风险，成为临床研究的重点。对脑微出血更进一步的研究，可为脑微出血的预防、早期诊断及治疗提供一定的帮助。