支气管哮喘患儿血清Periostin水平对评估病情及临床预后的意义

王淑玉，李矢云，陈 赢

支气管哮喘是儿童最常见的气道慢性炎症性疾病，近年来发病率急剧增加。吸入糖皮质激素能有效控制气道炎症已得到公认，但仍有5%～10%的支气管哮喘患者不能完全控制症状，甚至发展为难治性哮喘和持久性通气功能障碍，其原因是患者发生了气道重塑。气道重塑是影响支气管哮喘疗效的重要因素。越来越多的证据表明，气道重塑并非只发生在重度哮喘或哮喘病程晚期，在儿童及轻度哮喘的早期就存在气道重塑[1-2]。因此，如何早期控制气道炎症，早期发现并减轻气道重塑是现在和未来研究的重点。目前，临床对儿童支气管哮喘控制情况的评价及治疗方案调整主要依赖于患儿的临床表现及肺功能测定，但都不能直接反应气道炎症和重塑的程度。近年来临床研究发现，Periostin在支气管哮喘发病过程中扮演重要角色[3-4]。但关于Periostin在儿童支气管哮喘发病机制中作用的研究报道少见，且Periostin与儿童支气管哮喘临床控制程度的相关性尚不清楚。故本研究通过对不同控制程度支气管哮喘患儿血清Periostin水平进行对照研究，探讨血清Periostin水平对评估病情及临床转归的意义，为将来开展以Periostin为新靶点的生物治疗提供理论基础。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年5月—2017年1月我院收治的92例支气管哮喘患儿作为研究对象，其中男50例，女42例；年龄6～13(7.85±3.26)岁；病程1～3(1.61±0.94)年。①纳入标准：严格按照2016年中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》诊断标准[5]；均无严重哮喘发作；无其他处于急性期的过敏性疾病。②排除标准：患心脏、骨骼、肌肉、皮肤、甲状腺等疾病者。根据病情严重程度将患儿分为间歇发作组34例、轻度持续组23例、中度持续组21例和重度持续组14例。同时选取50例健康儿童作为对照组，其中男22例，女28例；年龄6～13(6.81±3.23)岁。支气管哮喘患儿与对照组的性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。

1.2治疗方法 所有支气管哮喘患儿均给予规范化分级治疗，给予吸入用布地奈德混悬液(AstraZeneca Pty Ltd，批号：X20010423)1 mg吸入，2/d；孟鲁司特钠咀嚼片(杭州默沙东制药有限公司，国药准字：H20064828)5 mg口服，1/晚。所有患儿均治疗至少1个月。

1.3检测方法 ①所有研究对象均于清晨空腹抽取静脉血2～3 ml，室温下静置20 min，以3500 r/min离心10 min，移液管吸出血清至EP管，并进行标记，置-80℃冰箱保存，使用酶联免疫吸附试验试剂盒检测，试剂盒由联科生物技术有限公司提供，具体步骤参考试剂盒说明书。②所有患儿均通过儿童哮喘控制测试(chilhood asthma control test, C-ACT)进行评分[6]，问卷共7个条目，总分为27分；C-ACT评分<19分为未控制组18例，19～22分为部分控制组31例，≥23分为良好控制组43例。

2 结果

2.1不同病情程度支气管哮喘患儿和对照组的血清Periostin水平 对照组、间歇发作组、轻度持续组、中度持续组和重度持续组的血清Periostin水平分别为(118.25±72.18)ng/ml、(125.51±4.33)ng/ml、(148.23±41.62)ng/ml、(196.62±46.74)ng/ml和(230.11±50.27)ng/ml。对照组与间歇发作组血清Periostin水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。轻度持续组、中度持续组和重度持续组血清Periostin水平均高于对照组和间歇发作组，且中度持续组和重度持续组高于轻度持续组，重度持续组高于中度持续组(P<0.05)。从对照组到重度持续组血清Periostin水平呈逐渐升高的趋势。

2.2不同控制程度支气管哮喘患儿的血清Periostin水平 未控制组、部分控制组和良好控制组的血清Periostin水平分别为(208.05±74.24)ng/ml、(105.36±48.07)ng/ml和(72.81±57.24)ng/ml。未控制组和部分控制组血清Periostin水平高于良好控制组，且未控制组高于部分控制组(P<0.01)。从未控制组到良好控制组血清Periostin水平呈逐渐降低的趋势。

2.3相关因素分析 重度持续组和非重度持续组、C-ACT<19分组和C-ACT≥19分组的血清Periostin水平比较差异均具有统计学意义(P<0.01)，而年龄、性别和病程比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1和2。

表1 影响支气管哮喘患儿重度持续发作的相关因素分析

表2 影响支气管哮喘患儿C-ACT<19分的相关因素分析

3 讨论

气道炎症和气道重塑是支气管哮喘的两个主要病理学特征。自1922年气道重塑这一概念被提出，许多学者致力研究其产生的病理生理机制，多种细胞因子如白介素-13(IL-13)、血管内皮生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子-β1(TGF-β1)等都参与了气道重塑的病理生理过程。近年来，许多病理学和形态学的研究进一步证实支气管哮喘气道结构的变化，不仅重度哮喘，轻度哮喘也存在不同程度的气道重塑。有研究表明，气道重塑可能发生在患儿早期，是判断预后的重要指标[7]，具体表现为上皮细胞损伤和修复，杯状细胞增生，上皮下纤维化，气道平滑肌增殖、肥大，气道平滑肌细胞迁移，以及炎性细胞浸润和支气管新生血管形成。网状基底膜增厚也是哮喘气道重塑的特征之一。Periostin是IL-4、IL-13的高诱导产物，是参与Th2型免疫应答的重要的细胞因子。Periostin为细胞外基质蛋白的一种，由POSTN基因编码，该基因位于人类的13号染色体，以及小鼠的3号染色体，含811个氨基酸残基，属于黏附分子家族。气道上皮细胞是产生Periostin的主要来源之一。相关研究表明，支气管哮喘患者气道上皮细胞分泌Periostin，并经IL-4和IL-13诱导后表达上调[8-10]。通过基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9机制激活TGF-β1通路。同时，Periostin具有自分泌效应，激活TGF-β1和上调Ⅰ型胶原蛋白的表达。TGF-β1能够激活多条细胞内信号转导途径，如Smad蛋白介导的信号途径、磷脂酰肌醇3激酶途径，丝裂原激活蛋白激酶途径等，与平滑肌细胞增殖有关，从而引起或加重气道重塑[11]。另外，TGF-β1还可诱导Periostin的高表达，并延长Th2细胞存活期而使IL-13生成增加，从而引起血清IL-13水平上升，参与气道炎性反应[12]。Periostin、IL-13和TGF-β1构成过敏性炎症中的恶性循环。可以认为Periostin在这个过程中起到举足轻重的作用。

本研究结果显示，轻度持续组、中度持续组和重度持续组血清Periostin水平均高于对照组和间歇发作组，且中度持续组和重度持续组高于轻度持续组，重度持续组高于中度持续组，从对照组到重度持续组血清Periostin水平呈逐渐升高的趋势。未控制组和部分控制组血清Periostin水平高于良好控制组，且未控制组高于部分控制组，从未控制组到良好控制组血清Periostin水平呈逐渐降低的趋势。而且血清Periostin水平为影响支气管哮喘患儿重度持续发作、C-ACT<19分的影响因素。

以上研究结果说明，血清Periostin可作为支气管哮喘气道炎症的重要检测指标，对评估支气管哮喘患儿病情以及临床转归均具有重要的意义。血清Periostin水平越高，说明支气管哮喘患儿气道炎症越重。Jia等[13]研究发现，在不表达Periostin小鼠的支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞的数量较表达Periostin小鼠明显减少，提示Periostin可能促进气道中嗜酸性粒细胞的浸润。Song等[14]研究6～15岁支气管哮喘儿童气道对甘露糖醇和醋甲胆碱的气道反应性发现，支气管哮喘儿童血清Periostin水平与气道高反应性相关。本研究与上述结论基本一致。

综上所述，支气管哮喘的病情严重程度以及病情控制情况与血清Periostin水平具有密切的联系，支气管哮喘患儿血清Periostin水平对评估病情及预后具有一定的意义。但本组研究所选样本含量小及研究时间短，尚存在不足之处，可加大样本含量和延长研究时间进一步深入研究。