甲磺酸阿帕替尼三线治疗老年晚期胃癌的疗效和安全性

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(1.郑州大学第一附属医院药学部，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

晚期胃癌多采用化疗等保守治疗，并且均取得了较好的疗效，在一定程度上提高了患者的疗效，改善了患者的生活质量，延长了患者的生存时间，但是由于化疗药物的严重不良反应导致大多数胃癌患者，特别是老年患者难以耐受，这导致很多患者治疗的失败。甲磺酸甲磺酸阿帕替尼是我国自主研制的已经被批准应用与胃癌或食管-胃结合部肿瘤的一种口服的靶向药物[1]。甲磺酸甲磺酸阿帕替尼的临床应用逐渐增多，并取得了较好的疗效，且应用范围已经扩展到肺癌、卵巢癌、食管癌、乳腺癌等其他实体瘤中[2]。由于该药的给药途径方面的优势使其被广泛应用，为探讨其单药治疗的情况，本文采用甲磺酸甲磺酸阿帕替尼三线治疗老年晚期胃癌患者，现将治疗情况总结报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料入组我院2016年1月至2017年12月收治的二线化疗失败的老年晚期胃癌患者103例，男55例，女48例；年龄70.0～86.5岁，中位年龄76.2岁；病理类型均为腺癌，其中高分化腺癌33例、中分化腺癌28例、低分化腺癌35例、印戒细胞癌4例；腹部淋巴结转移40例，肝转移33例，颈部淋巴结转移17例，肺转移10例。所有患者均经影像学检查证实至少有1个可客观测量病灶，KPS评分≥60分，预计生存时间均≥3个月。患者均知情同意并签署知情同意书。排除标准：严重心功能不全者；严重高血压病者；明显出血倾向者；泌尿系统出血性疾病者。

1.2方法对照组50例患者给予止吐、镇痛及营养支持等最佳支持治疗。观察组53例患者再最佳支持治疗基础上口服甲磺酸甲磺酸阿帕替尼片(商品名：艾坦，江苏恒瑞药业有限公司)，850 mg/次，1次/d，连续28 d为1周期，连用2周期后进行疗效和不良反应评价，均服药至肿瘤进展、死亡和出现不能耐受的不良反应。

1.3观察指标近期疗效评价参照RECIST 1.1标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。生活质量依据KPS评分评估，KPS评分提高>10分为改善，降低>10分为恶化，提高或降低≤10分为稳定。以改善+稳定计算生活质量好转率。不良反应按照NCI-CTC 4.0标准分为0～Ⅳ度。

1.4统计学处理采用SPSS 19.0处理相关数据，计数资料用百分数表示，比较用χ2检验，生存情况采用Kaplan-Meier法分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.12组近期疗效比较观察组CR 1例，PR 6例，SD 23例，PD 23例；对照组CR 0例，PR 1例，SD 9例，PD 40例。观察组有效率为13.2%，疾病控制率为56.6%，均高于对照组的2.0%、20.0%，其中有效率2组比较差异无统计学意义(χ2=1.702，P=0.192)，而疾病控制率2组比较差异有统计学意义(χ2=14.512，P<0.001)。见表1。

表1 2组近期疗效比较

2.22组生活质量好转情况比较观察组生活质量改善13例，稳定20例，恶化20例；对照组生活质量改善3例，稳定9例，恶化38例。观察组生活质量好转率为62.3%，高于对照组的24.0%，差异有统计学意义(χ2=15.312，P<0.001)。见表2。

2.32组生存情况比较观察组疾病无进展生存时间为6.7(95%CI：1.2～7.5)个月，高于对照组的1.7(95%CI：0.4～3.5)个月(P<0.05)。

表2 2组生活质量好转情况比较比较

2.4观察组甲磺酸阿帕替尼不良反应发生情况观察组应用甲磺酸阿帕替尼后主要不良反应分为血液学毒性和非血液学毒性。血液学毒性中，白细胞减少28例(52.8%)，均为Ⅰ、Ⅱ度；血小板减少18例(34.0%), 其中Ⅲ、Ⅳ度3例(5.7%)；贫血31例(58.5%), 其中Ⅲ、Ⅳ度1例(1.9%)。非血液学毒性中，高血压25例(47.2%), 其中Ⅲ、Ⅳ度2例(3.8%)；蛋白尿38例(71.7%), 其中Ⅲ、Ⅳ度1例(1.9%)；一过性转氨酶升高24例(45.3%), 均为Ⅰ、Ⅱ度；腹泻20例(37.7%), 均为Ⅰ、Ⅱ度；乏力16例(30.2%), 均为Ⅰ、Ⅱ度。

3 讨论

研究[3]证实，肿瘤新生血管形成与肿瘤的发生、发展关系密切，肿瘤生长所需的营养大多靠新生血管供血提供。大量体内外实验[4-5]证实，肿瘤新生血管形成是肿瘤生长，出现周围浸润，转移等生物学行为的病理生理学基础。因此，理论上，通过阻止肿瘤组织中肿瘤血管的形成能够减缓甚至阻止肿瘤的生长和转移。因此，针对血管形成的各个环节的抗肿瘤新药研究成为了研究的热点。甲磺酸甲磺酸阿帕替尼依据这一理论由我国自主研制的具有控制肿瘤生长活性的口服小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，可高度选择与血管内皮生长因子受体-2结合，进而阻断血管内皮细胞的增殖，从而抑制肿瘤生长、浸润和远处转移[6]。甲磺酸甲磺酸阿帕替尼最初被批准应用于胃癌或食管-胃结合部位的肿瘤，后来其应用范围逐渐扩大，现已被证实对肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌等均具有较好疗效[2,7]。以往的报道[8]多认为甲磺酸甲磺酸阿帕替尼于化疗等联用有效，单药方案应用较少。姚艺玮等[9]的研究证实，甲磺酸甲磺酸阿帕替尼单药治疗晚期胃癌取得了较好的疗效，且不良反应理论上应该低于联合用药的方案。

本研究结果显示，观察组有效率为13.2%，疾病控制率为56.6%，均高于对照组的2.0%、20.0%，其中有效率2组比较差异无统计学意义(χ2=1.702，P=0.192)，而疾病控制率2组比较差异有统计学意义(χ2=14.512，P<0.001)。观察组生活质量好转率为62.3%，高于对照组的24.0%，差异有统计学意义(χ2=15.312，P<0.001)。观察组疾病无进展生存时间为6.7(95%CI：1.2～7.5)个月，高于对照组的1.7(95%CI：0.4～3.5)个月(P<0.05)。观察组主要不良反应分为血液学毒性和非血液学毒性。血液学毒性中，白细胞减少28例(52.8%)，均为Ⅰ、Ⅱ度；血小板减少18例(34.0%), 其中Ⅲ、Ⅳ度3例(5.7%)；贫血31例(58.5%), 其中Ⅲ、Ⅳ度1例(1.9%)。非血液学毒性中，高血压25例(47.2%), 其中Ⅲ、Ⅳ度2例(3.8%)；蛋白尿38例(71.7%), 其中Ⅲ、Ⅳ度1例(1.9%)；一过性转氨酶升高24例(45.3%), 均为Ⅰ、Ⅱ度；腹泻20例(37.7%), 均为Ⅰ、Ⅱ度；乏力16例(30.2%), 均为Ⅰ、Ⅱ度。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼用于老年晚期胃癌的三线治疗，能够提高疗效，改善患者的生存状况，并且耐受性良好，对于老年晚期食管癌患者可作为二线治疗失败后的可选方案之一。