经肝动脉化疗栓塞术联合RFA对大肝癌血清炎症因子、免疫功能的影响及疗效分析

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(湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006)

肝癌在我国较为常见和多发，目前肝癌切除术仍是治疗的首选，但有60%～80%的患者因肿瘤多发、肿瘤巨大或合并肝硬化而无法手术切除。对于不能手术切除的肝癌，首选方法为经肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)，但远期效果并不理想，研究指出[1]，TACE联合经皮射频消融(radiofrequency ablation，RFA)能使直径≥5 cm的大肝癌患者预后有效改善，但存在一定争议。本研究通过对2015年3月至2018年3月期间我院收治的大肝癌患者临床资料进行分析，探讨大肝癌采取TACE联合RFA治疗的临床疗效及对血清炎症因子、免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2015年3月至2018年3月我院收治的大肝癌患者60例。纳入标准：1)患者均经血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、影像学检查(B超、MRI、CT及肝动脉造影)诊断为中晚期肝细胞癌；2)患者一般状况良好，KPS评分不低于70分；3)肝功能Child-Pugh分级为A或B级；4)未发现肝外转移，无腹水、黄疸；5)无TACE或RFA治疗禁忌；6)不伴有门静脉或下腔静脉癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)；7)不能手术或不愿接受手术治疗；8)患者均知情同意，并经医院伦理委员会批准。将入选者根据治疗方式不同分为对照组(n=30)与观察组(n=30)。观察组中，男16例，女14例，年龄35～72(48.5±5.3)岁；对照组中，男17例，女13例，年龄34～73(48.6±4.5)岁。2组大肝癌患者年龄、性别等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法2组均行TACE治疗，采用Seldinger法穿刺股动脉，于肝总动脉、肝左右动脉及肝固有动脉处超选择性置入导管，行动脉造影，确定肿瘤供血动脉后，将化疗药物和栓塞剂注入。选择奥沙利铂(130 mg·m-2)、5-Fu(500 mg·m-2)。采用超液态碘化油，根据癌灶大小选择合适剂量的吡柔比星混悬液和碘化油，必要时可用明胶海绵对血管作进一步栓塞。2组均间隔1～2个月进行一次TACE治疗，治疗1～3次。观察组在TACE治疗2～4周后行RFA治疗，采用LDRF120S多极RFA仪，予以局麻，在CT或B超引导下，选择穿刺点及穿刺途径，对治疗程序进行设定，根据肿瘤大小、位置、形态等对RFA参数进行调整，采用距表皮由远及近的原则，采用多针重叠、多次叠加的消融方法，消融应将肿瘤及超过病灶区0.5～1.0 cm的区域完全覆盖。

1.3观察指标术后1个月时采用CT或MRI对瘤体大小进行检测。采用mRECIST标准，将近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。以CR+SD+PR计算疾病控制率[2]。于治疗前、治疗后1个月清晨患者空腹状态下抽取2 mL外周静脉血，外周血CD3+、CD4+/CD8+通过酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测。应用双抗体夹心ELISA测定降钙素原(procalcitonin，PCT)及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)水平，C反应蛋白(C-reactive protein， CRP)采用散射免疫比浊法测定。

2 结果

2.12组近期疗效比较观察组疾病控制率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组近期疗效比较

2.22组血清炎症因子水平比较治疗后，观察组各项炎症因子水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组血清炎症因子水平比较

2.32组免疫功能指标比较治疗后，观察组CD3+、CD4+/CD8+水平均有效改善，且优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组免疫功能指标比较

3 讨论

对于中晚期肝癌患者，临床目前多采取以TACE为主的综合疗法治疗。TACE主要是于肿瘤的供血动脉内注入化疗药物及栓塞剂，使肿瘤细胞发生缺血缺氧，进而导致细胞凋亡坏死。但大肝癌患者由于肿瘤供血动脉比较复杂，瘤体较大，单纯TACE治疗肿瘤坏死率较低，一般肿瘤完全坏死率仅为1.5%～5.5%，同时，TACE能促使病灶周边形成侧支循环，从而导致TACE术后原位复发。RFA是一种热消融技术，其治疗效果取决于交变电流的持续时间及强度，且是一种非电离辐射，对人体无危害，在B超或CT引导下，将电极放置于病灶内，通过其发出的高频对病灶进行等离子震荡，离子间相互摩擦和碰撞可使组织局部温度达60 ℃，使肿瘤细胞发生凝固性坏死，另外其还能切断肿瘤血供，从而阻断肿瘤转移，适用于直径<4 cm的肿瘤，对于小肝癌疗效接近于手术切除，而对于直径≥4 cm的肝癌疗效较差，肿瘤残存率较高。

近年来，诸多研究[3]显示，TACE与RFA联合治疗原发性肝癌具有协同增效作用，主要与以下几点因素有关：1)TACE使肿瘤的供血血管减少和闭塞，减少RFA治疗中血流的冷却效应，使RFA时肿瘤的坏死范围增加，且TACE后肿瘤组织容易形成包膜，使RFA治疗中热量主要集中于肿瘤区域，不易向外肿瘤外弥散，使肿瘤彻底灭活率提高；2)RFA时的热效应使肿瘤组织对化疗药物的敏感性增加，增强化疗药物对肿瘤的杀伤性；3)TACE可标记并治疗RFA治疗范围以外的卫星病灶，弥补后者治疗范围局限的缺陷。对于介入治疗的肿瘤组织，若MRI检查仍有肿瘤存活或碘油沉积不密实，则可加用RFA治疗，RFA可使残留肿瘤组织进一步坏死，对于血供少的肿瘤组织，联合RFA治疗可提高临床疗效。针对中晚期肝癌，且癌灶≥5 cm者，可先行TACE治疗，在肿瘤缩小、部分坏死后，再行RFA治疗，能提高肿瘤彻底坏死率。研究[4]显示，TACE联合RFA治疗肿瘤完全坏死率较RFA或TACE单一治疗组明显要高。本研究结果显示，观察组疾病控制率显著高于对照组(P<0.05)；治疗后，观察组CD3+、CD4+/CD8+水平均有效改善，且优于对照组(P<0.05)。可见TACE联合RFA治疗，能显著改善机体免疫功能，考虑原因为以下几点：1)肿瘤细胞被杀死后，肿瘤细胞负荷减少，从而减少其免疫抑制因子的产生，使免疫功能得到改善；2)RFA术后局部免疫原性提高，增加抗肿瘤效应细胞浸润，从而改善免疫功能。研究[5-7]发现，炎症因子在肝癌的发生、发展中起重要作用，其中CRP、PCT与肝癌的发生风险呈显著相关，而TNF-α是诱导上皮间质角化的主要因子，可促使肿瘤细胞的侵袭，其水平的升高往往预示着肿瘤预后不良。本研究结果还显示，相比于对照组，观察组患者的血清炎症因子显著降低，提示TACE联合RFA治疗能有效抑制机体内炎症因子的释放，从而促进病情的改善。

综上所述，采取TACE联合RFA治疗大肝癌可提高疗效，改善机体免疫功能及机体炎症反应，具有临床推广价值。