新利司他的合成工艺改进

孔祥雨，刘文涛，崔新强，杨 利，于治见，张 彬，李新志

（山东省药学科学院 山东省化药重点实验室，山东 济南 250101）

新利司他（化学名：2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3, 1-苯并嗯嗪-4-酮）又名西替利司他（Cetilistat，ATL-962）是一种新的胃肠道脂肪酶抑制剂，由英国Alizyme公司研发，后Norgina BV公司获得全球代理权，在日本与武田制药合作，已于2013年9月被批准用于治疗肥胖症，商品名为Oblean[1]。

新利司他是一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油，未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重[2-3]。

目前文献报道的合成路线主要以2-氨基-5-甲基苯甲酸为起始原料，经取代、环合制得目标产物[4-6]。本文在文献报道的基础上，对反应溶剂、反应条件及反应的后处理进行了优化改进（合成路线见图1），使工艺操作更加简化，生产成本及环保压力大大降低。

图1 新利司他的合成路线

1 仪器与试药

1.1 仪器

集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义予华仪器公司）；X-5型显微熔点测定仪（温度计未加校正，巩义予华仪器公司）；Agilent 1260高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；API 3000型三重四级杆串联质谱仪（美国AB Sciex公司）；AVANCEⅡ400型核磁共振仪（瑞士Bruker公司）。

1.2 试药

2-氨基-5-甲基苯甲酸（江西方尊）；氯甲酸十六烷基酯（新沂汇力）；甲苯（AR，天津大茂）；4-二甲氨基吡啶（AR，国药集团）；三氯氧磷（AR，国药集团）；正庚烷（AR，天津大茂）。

2 方法与结果

2.1 化合物2的合成

在装有温度计及电磁搅拌的500 ml四口反应瓶中加入2-氨基-5-甲基苯甲酸（19.65 g，0.13 mol）（化合物4），甲苯（300 ml），4-二甲氨基吡啶（31.76 g，0.26 mol），开启搅拌，室温下缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯（39.64 g，0.13 mol）（化合物3），控制滴加速度使反应液温度不高于25 ℃。滴毕，升温至35 ℃反应8 h。

2.2 新利司他的合成

将上述反应液水浴降温至20 ℃以下，搅拌，缓慢滴加三氯氧磷（32.20 g，0.21 mol），控制滴加速度使反应液温度不高于25 ℃。滴毕，升温至35 ℃反应12 h。过滤，滤液减压蒸馏至干，得固体物，加正庚烷300 ml，加热至60 ℃，搅拌30 min，趁热过滤，25 ℃搅拌析晶2 h，得白色固体，35 ℃减压干燥6 h，得新利司他48.20 g（化合物1），收率92.3%，熔点72.2～73.8 ℃，纯度99.6%（HPLC面积归一化法），MS（m/z）：402 [M+H]+，1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：7.92（s，1H，Ar-H），7.73（d，1H，Ar-H），7.50（d，1H，Ar-H），4.41（t，2H，OCH2），2.45（s，3H，Ar-CH3），1.80（m，2H，O-CH2CH2），1.26～1.51[m，28H，(CH2)13]，0.88（t，3H，CH3）。

3 讨论

3.1 缚酸剂4-二甲氨基吡啶（DMAP）的用量考察

缚酸剂DMAP的用量对产品的收率及质量有着极为重要的影响，我们通过实验考察了DMAP用量对产品收率及质量的影响，2-氨基-5-甲基苯甲酸与加入DMAP摩尔量的比率分别为1:1，1:1.5，1:2，1:2.5，1:3，实验结果见表1。

表1 DMAP用量与产品收率及质量关系

由表1可见，DMAP用量为2-氨基-5-甲基苯甲酸摩尔量的2倍时，目标产物收率及质量最优。

3.2 对新利司他合成工艺的主要改进

3.2.1 反应溶剂的改进 文献已报道新利司他合成工艺中，取代及环合反应在混合溶剂中进行，以吡啶为缚酸剂，或者以吡啶为反应溶剂及缚酸剂[4-5]。混合溶剂由于不同成分沸点不同，减压蒸馏回收后溶剂比例会发生变化，难以继续重复使用。吡啶价格较高，有恶臭气味，且反应完成后回收难度大，也不宜作为反应溶剂。

本文在文献报道的基础上，对反应溶剂及缚酸剂进行了改进，使用甲苯作为反应溶剂，价格低廉，回收率高。使用DMAP作为缚酸剂，避免了吡啶的恶臭味。改进后，大大降低了生产成本，且更加环保。

3.2.2 后处理方法的改进 文献报道新利司他合成工艺中，反应完成后通过水洗去除反应产生的盐，产生大量废水[6-7]，本文采用过滤的方法除去反应过程中产生的盐，不产生废水。改进后的工艺操作更加简化，生产成本及环保压力大大降低，适于工业化生产。