临床试验中无意识受试者知情同意权的探析

林 昕，周 欣

(福州总医院药学科，福建 福州 350025, 1823210638@qq.com)

临床试验作为研究试验药物或试验器械在人体内安全性和有效性的必要手段，参与试验的受试者往往都将不可避免地面临各种风险，因而保障受试者的权益是临床试验中不容忽视的问题。受试者的权益包含知情同意权、生命健康权等，其中知情同意权是受试者自愿原则的体现，是受试者最基本的权利，尤其在受试者无意识而无法交流的情况下对此类受试者进行临床试验，那么知情同意权就成为尤其突出的问题。本文旨在了解某院临床试验中无意识受试者的权益保护现状，并探索更好的保护方式。

1 某院临床试验中无意识受试者的知情同意现状

所谓无意识受试者，是指那些认知理解能力缺失，无法权衡试验利弊，无法做出正确判断的受试者，多为ICU危重患者、急诊昏迷患者和服用镇静药处于抑制状态的患者。以某院2013年至2017年参与临床试验的无意识受试者作为调查对象，回顾此类受试者的知情同意过程，分析某院对无意识受试者权益保护的现状。

自2013年至2017年参与某院临床试验的无意识受试者共26例，其中参与神经内科专业脑血栓取出装置临床试验的无意识受试者有17例，参与呼吸专业机械通气辅助下治疗革兰氏阴性菌肺炎临床试验的无意识受试者有9例。详见表1。

表1某院涉及无意识受试者的临床试验基本情况

对于无意识受试者的知情同意过程我国相关法规未进行详细要求，但现行《药物临床试验质量管理规范(GCP)》第15条第4项规定“在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命、恢复健康或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意”[1-2]。然而法规中“紧急情况”概念模糊，未对紧急情况给出明确定义，故目前国内药物临床试验机构对于入组紧急情况受试者如无意识受试者的临床试验除了必须通过伦理委员会同意外，各家机构只能自行把控此类受试者的知情同意要求[3]。

某院临床试验机构研究了欧美等国的相关法规，例如欧盟作为临床试验机制发展成熟的多国联盟体系，针对无意识受试者的知情同意也曾颁布了一系列法规，但相较我国GCP显然更加具体、更加符合伦理要求、更能保护受试者安全，如《2001/20/欧盟指令》第5条及《欧洲议会和欧盟理事会关于人用药物临床试验的法规》第31条[4-5]，前者规定“对于临床试验中无能力给予知情同意的受试者必须征得其法定代理人的知情同意”，后者在前者基础上补充规定“若已获得受试者法定代理人的知情同意，可将此同意作为受试者的假定意愿，但试验期间研究者必须及时评估受试者是否有能力进行知情同意并确认其参与试验的意愿，受试者可以在任何时间撤回知情同意而不损害受试者的利益”[6-7]。参考了上述国内外相关法律法规，某院临床试验机构考虑我国目前医患关系紧张，基于保护受试者和研究者的角度，认为无知情同意书受试者直接入组临床试验的行为存在一定风险。因而针对入组无意识受试者的临床试验，要求此类试验经伦理批准同意后，若受试者在首次知情过程中因意识障碍无法知情，那么先由其法定代理人代为签署知情同意书，一旦入组试验治疗恢复清醒后则必须第一时间对其本人进行知情同意。若本人同意继续参与试验方可进行后续研究，并保存两份知情同意书，若不同意则必须立即退出试验[8-9]。

如表1所示，某院神经内科专业脑血栓取出装置临床试验首次知情时，存在17位受试者因无意识而无法对其本人进行知情同意，故由其法定代理人签署知情同意书，试验过程中，有9位受试者恢复清醒，然而只有其中3人进行了再次知情同意。而呼吸专业机械通气辅助下治疗革兰氏阴性菌肺炎临床试验首次知情时，有9位受试者因无意识而由其法定代理人代为签署知情同意书，试验过程中，有6位受试者恢复清醒，这6位受试者均进行了再次知情同意，并由其本人另外签署了一份知情同意书。由此可见，某院神经内科专业有6位受试者的知情同意过程不符合机构要求，而呼吸专业所有受试者均符合机构要求。

2 某院临床试验中无意识受试者知情同意过程发现的问题及原因

根据某院临床试验机构对无意识受试者知情同意过程的要求，目前某院药物临床试验专业仍存在一些问题，具体问题及原因分析如下：

2.1 研究者履行知情同意过程的不足

2.1.1 对知情同意书签署人存在认知偏差。

部分研究者为避免节外生枝，认为无意识受试者经其法定代理人代为签署知情同意书后进入试验，没有必要在受试者恢复清醒时再次对受试者本人进行告知；而另一部分研究者则未意识到需要再次对受试者本人进行告知。无论何种情况均未能充分尊重受试者本人的意愿，侵害了受试者的知情同意权，同时违背了某院临床试验机构对此类受试者知情同意的要求。知情同意权源于《纽伦堡法典》，其中关于人体试验十项道德原则的第一条就是“受试者的自由同意是绝对必要的”[10]。在此之后的许多国际伦理规范，如《赫尔辛基宣言》《贝尔蒙报告》《涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则》等均强调了受试者知情同意权的重要性。目前欧美等国对知情同意权的保护已有较为详尽的规定，如欧洲理事会《奥维多公约》、美国医院协会《患者权力典章》等。相比之下，我国GCP对受试者知情同意权的保护仍较为模糊。虽然我国现行法规并不完善，但是随着我国临床试验与国际接轨，受试者的权益保护问题越来越受关注，如何保障受试者生命健康权、知情同意权等基本权益不受侵害已经成为我国CFDA对试验质量的考核标准之一。

2.1.2 对知情同意信息告知义务履行瑕疵。

在目前医患纠纷愈演愈烈的大环境下，部分研究者认为受试者充分知情将导致完成试验的难度剧增。因而，部分研究者对受试者家属或恢复清醒的受试者本人进行告知时，有意仅告知试验获益信息而隐瞒风险信息，以免导致脱落病例增多甚至发生医疗纠纷，此举违背了研究者的信息告知义务。《赫尔辛基宣言》要求在任何人体研究中都应向受试者进行充分信息告知[11]，且《涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则》第5条将研究者须向受试者提供的信息详细分为26项，由此可见国际伦理规范对研究者信息告知义务的重视。因而将知情同意书内容用通俗易懂的语言充分详细地告知受试者是研究者义不容辞的职责，让受试者在信息不对等的情况下做出的任何决定都是违背医学伦理的不负责任行为。隐瞒试验风险信息并不能使试验顺利进行，反而可能为今后埋下隐患，导致更为激烈的医患纠纷。完成一个高质量的临床试验从来不是基于隐瞒的前提，良好的医患沟通及充分的告知行为才是成功的基石，甚至是弥合医患之间不信任感的有效途径。

2.2 伦理委员会对受试者知情同意权保护不足

伦理委员会对涉及特殊人群的临床试验项目监管力度不足，例如某院神经内科专业脑血栓取出装置临床试验的跟踪审查频率为6个月；而呼吸专业治疗机械通气辅助下治疗革兰氏阴性菌肺炎临床试验的跟踪审查频率亦为6个月，后期甚至延长至12个月。如此漫长的跟踪审查频率无法切实保障无意识受试者的权益。且伦理委员会实地访查频率较低，无法及时调查试验项目的实际开展情况及无意识受试者的知情同意情况。此外，某院举办的GCP相关培训多针对GCP法规解读及临床试验技术类培训，而缺乏对临床试验伦理方面的培训，尤其缺乏对特殊人群如无意识受试者的权益保护培训。因此，研究者对受试者权益保护意识薄弱。伦理委员会是把控整个临床试验伦理性的关键环节，我国GCP法规及众多国际伦理规范中均强调了伦理委员会的重要性。因而加大伦理委员会的监管力度并且加强临床试验伦理培训将切实保障临床试验的质量。

2.3 申办方对受试者知情同意权认知不足进而错误引导研究者

部分申办方尤其是国内药企对于受试者知情同意权的关注度不够高，认为只要获得知情同意书即可进入试验而对于知情同意的主体并未要求。相较之下，国外药企普遍对于受试者知情同意过程要求较高，对于受试者权益保护的措施也更加严格、更加详细。例如，某院神经内科专业脑血栓取出装置临床试验的申办方为国企，对于无意识受试者，国企申办方仅要求获得其法定代理人的知情同意书，而未对受试者本人的知情同意书有任何要求，因而神经内科专业研究者受申办方影响未对恢复清醒的受试者再次进行知情同意这个过程给予重视。相比之下，呼吸专业机械通气辅助下治疗革兰氏阴性菌肺炎临床试验的申办方为外企，同样对于无意识受试者，外企申办方要求获得其法定代理人的知情同意书后，待受试者清醒必须再次对受试者本人进行知情同意，重新获取受试者本人的知情同意书，故呼吸专业研究者在申办方及机构双方强调下对所有恢复清醒的受试者进行了再次知情。

由于我国GCP及相关法规未对这部分进行详细规定，以往业界均认可获取受试者本人或其法定代理人签署的知情同意书即可进入试验，但随着有关机构对临床试验质量的要求日益增高，对受试者知情同意过程、权益保障问题越来越重视。日后，无论是国企还是外企在面对有关机构日益严格的数据核查要求时，要想顺利通过上市前药品审评，那么临床试验的科学性和伦理性缺一不可。也就是说在不远的将来仅保障试验数据的真实性和准确性是不够的，还需要提高试验过程的伦理性。如何体现试验伦理性？除了伦理委员会外，最重要的就是受试者知情同意过程、AE及SAE跟踪随访等试验细节。因此某院临床试验机构对无意识受试者知情同意的要求并不是吹毛求疵，而是精益求精。

3 某院临床试验在获得无意识受试者的知情同意中有关问题的对应策略

3.1 对于研究者履行知情同意时存在问题的策略

这方面的问题均是由于研究者对受试者保护意识薄弱，GCP培训不足所导致的。机构应在历次试验开始前启动会上均会对试验过程注意事项及试验知情同意过程的要求进行培训，尤其会对特殊受试者如无意识受试者的招募及知情同意过程的伦理要点进行强调性培训。某院呼吸内科作为老资质的临床试验专业，无论是承接临床试验项目数还是接受GCP培训的次数，其参与临床试验的经验都远远大于作为新专业的神经内科。因而呼吸专业研究者对于处理无意识受试者的知情同意过程显得得心应手，完全按照机构的要求对首次知情无意识而试验中恢复清醒的受试者进行了再次知情，并重新获取了受试者本人的知情同意书，有效保障了无意识受试者的知情同意权。相比之下，神经内科专业研究者试验经验及培训次数较少，故在试验初期未能意识到再次知情对于恢复清醒受试者的重要性，未按照机构的要求对恢复清醒的受试者进行再次知情。

由此可见，临床试验经验丰富且经过大量GCP培训尤其是伦理培训的研究者对受试者知情同意权及安全的保护意识较强。神经内科专业作为新专业，其研究者没有经过长期、反复的GCP培训，对于临床试验伦理方面的培训更是不足，仅靠启动会上伦理培训对受试者知情同意过程的临时强调，研究者无法将特殊受试者知情同意要点深深植入脑海。

接受GCP培训是临床医生作为试验研究者的最重要资质之一，是提高研究者对受试者保护意识必不可少的环节，是研究者参与试验的先决条件。GCP的准则是高伦理性及高科学性，一项临床试验往往较日常诊疗操作更加伦理规范、更加科学严谨，因而经过大量GCP培训、临床试验经验丰富的研究者往往较其他医生更能保护受试者的基本权益。

3.2 对于解决伦理委员会对受试者知情同意权保护不足的策略

加强伦理监管机制是保障受试者权益的一层重要防护网。试验开始前，伦理委员会对于涉及无意识受试者的临床试验应尤其关注，应委托专业能力强、审查弱势群体临床试验经验丰富的伦理委员对此类临床试验进行专项审查。主审委员应对方案进行评估，考量纳入无意识受试者的必要性、风险受益比等，还应特别关注试验知情同意书的充分性、完整性及招募广告的合理性。试验初审时，主审委员应针对知情同意过程、后续试验的开展对研究者进行提问，考量研究者是否具备参与此类特殊临床试验的资质。审查合格后，伦理委员会下发同意的批件并对跟踪审查频率进行规定，申办方在跟踪审查要求的期限内向伦理委员会定期递交研究进展报告，报告试验开展以来发生的任何问题如方案违背、SAE以及试验入组进度等。伦理委员会就此报告对该试验进行跟踪审查，评估试验质量是否达标、评估试验风险是否超出预期、评估知情同意过程是否适当合规。此外，试验过程中伦理委员会还应进行实地访查，调查访问受试者知情同意情况，询问受试者是否了解试验利弊，是否满意试验疗效，是否知道可以随时退出试验等。对于涉及特殊受试者的临床试验，其跟踪审查频率应频繁紧密，至少缩减至3～6个月，并要求申办方定期向伦理委员会报告试验情况，伦理委员会据此安排密切及时的实地访查。

3.3 对于解决申办方对受试者知情同意权认知不足进而错误引导研究者的策略

对于这方面问题机构应在试验开始前的启动会上及时指出，提出机构对于特殊受试者知情同意过程的要求，避免研究者被申办方所误导，并在后续试验过程中积极与研究者沟通以防出现违背伦理的情况。此外，机构在后续质控中应将此类临床试验作为重点关注项目，安排及时、密集的质控力度，尤其针对首例受试者的病历，机构应及时安排质控。机构质控员应特别关注无意识受试者首次知情同意书是否是由其直系亲属作为法定代理人代为签署，关注受试者试验中是否恢复清醒，评估其是否有能力进行再次知情，对于可再次知情受试者是否同意继续参与试验并重新签署知情同意书。机构应力求从源头上进行把控，避免后续出现问题后再解决。然而对于已发生的问题应具体问题具体分析并进行及时处理，例如某院神经内科专业脑血栓取出装置临床试验期间，恢复清醒的受试者有9人，而进行再次知情同意的受试者仅3人，经机构质控发现后指出，专业研究者应机构要求立即上报伦理委员会，对后续恢复清醒的受试者及时进行再知情，同时修改完善专业特殊受试者如弱势群体的知情同意SOP并积极进行再培训，避免类似问题再次发生。

综上所述，要想更好地保障受试者权益尤其是无意识受试者的权益不仅需要机构及伦理委员会的共同监管，同时还需要研究者的重视及申办方的配合。前两者是保障受试者权益的基础，后两者是保障受试者权益的强心针。只有在多方共同努力协作下才能最大程度保障无意识受试者的权益，完成高质量的临床试验。