利格列汀联合预混胰岛素治疗T2DM疗效观察

白进军 陈静 郭玉红 刘宇明

近年我国糖尿病患病人数明显增多，且随着T2DM病程的不断发展，越来越多的患者需用胰岛素治疗[1]。糖尿病管理指南建议，给予患者生活干预和最大剂量口服降糖药干预后仍然无法达到个体化血糖控制目标值时，基础胰岛素应作为二线或三线治疗手段，或者作为重度高血糖患者的一线治疗药物[2～4]。预混胰岛素因其使用方便而被多数患者接受。但临床实践发现，大部分使用预混胰岛素的患者胰岛素用量较大而血糖仍不达标。利格列汀（linagliptin）是一种具有独特代谢优势的二肽基肽酶 -4 抑制剂（dipeptide base peptidase 4 inhibitors,DPP-4 抑制剂）[5]，能够促进有血糖依赖性的胰岛素分泌，同时降低胰高血糖素水平，延缓胰岛素抵抗和糖尿病的发生发展[6]。本研究探讨预混胰岛素联合利格列汀治疗T2DM的疗效及特点。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2015年4月～2018年4月我院收治的T2DM患者68例，其中男38例，女30例，平均年龄（42.52±8.33）岁，平均病程（6.92±1.53）年。纳入标准：①符合1999年世界卫生组织制定的糖尿病诊断及分型标准[7]，入组前使用预混胰岛素（胰岛素品牌及预混比例不限）至少治疗12周且未使用过DPP-4抑制剂，能自行注射胰岛素的T2DM患者；②无严重心、肝、肾等重要脏器病变；③无甲状腺、肾上腺、胰腺等影响糖代谢的其他疾病，且近半年未服用影响糖代谢的药物；④近3个月内无手术应激和严重感染病史或合并感染性疾病（如严重呼吸道、肺部、胆道、泌尿道感染等）；⑤对实验药物不过敏；⑥符合伦理要求且知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对所有患者完成数据采集后，在原有治疗方案（有服用降压药及调脂药的患者，仍按原方案服用）基础上加用利格列汀（规格：5mg，上海勃林格殷格翰公司生产）5mg，qd。采用葡萄糖氧化酶法监测七步指血血糖，以空腹指血血糖7.0 mmol/L和餐后2h指血血糖10.0mmol/L作为控制标准，调整胰岛素剂量，指血血糖＜4.4mmol/L时，应减少相应胰岛素用量。总疗程为4周。

1.2.2 观察指标 记录治疗前后空腹静脉血糖（FPG）、餐后 2h静脉血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、谷丙转氨酶（ALT）、β2-微球蛋白（β2-MG）等生化指标；记录患者治疗前后胰岛素用量、体质指数（BMI）等一般指标；统计治疗前后患者达标例数及达标率。

药物不良反应监测：观察并记录联合用药过程中患者头痛、胃肠不适、皮疹和关节疼痛的发生情况；统计联合治疗过程中低血糖事件的发生人数及频次。血糖≤3.9mmol/L或有明显低血糖表现则定义为低血糖事件；仅出现饥饿感、焦虑不安、流汗、感觉异常、心悸、震颤、面色苍白、心动过速及脉压增宽的自主神经症状及体征为轻度低血糖；合并出现虚弱、乏力、头晕、意识模糊、行为异常、认知障碍、视物模糊、复视、中枢性失明、低体温、癫痫发作及昏迷的神经性低血糖为中度低血糖；血糖≤2.8 mmol/L，意识丧失为重度低血糖[8]。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，采用配对t检验，计数资料使用百分率表示，采用方差比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 联合治疗前后各项指标比较 治疗后FPG和2hPG均明显下降（P＜0.05），且餐后2h血糖降幅大于空腹血糖；患者的HbA1c值和胰岛素用量均下降(P＜0.05)；治疗后 TG、β2-MG 均明显下降（P＜0.05），而 BMI、LDL、ALT 治疗前后无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 联合治疗前后各项观察指标比较

2.2 联合治疗前后患者达标率比较 以HbA1c＜7%为目标值，联合治疗后达标患者40例，达标率58.82%，联合治疗前达标患者10例，达标率14.71%，联合治疗后达标率显著高于联合治疗前（P＜0.05）。

2.3 药物不良反应 联合用药后68例患者均未出现头痛、皮疹和关节疼痛等不良症状，仅3例出现胃肠不适，发生率4.41%，且均能耐受，所有患者未因不良反应而退出治疗。联合治疗过程中共有6例22次发生轻度低血糖，发生率为8.82%，且低血糖均发生在联合治疗的前10d，其余均未出现。

3 讨论

T2DM患者可通过控制饮食、运动及口服药物等治疗，但随着病程的进展，胰岛β细胞分泌胰岛素的功能进行性下降[9]，患者会出现胰岛素抵抗，在不断增加胰岛素剂量的情况下，血糖仍难以控制，并且单纯使用大剂量胰岛素特别是预混胰岛素治疗T2DM会导致低血糖及体重增加等不良反应发生率升高[10]。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）由肠道内分泌细胞合成分泌，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制α细胞分泌胰高血糖素，通过延缓胃排空及抑制食欲等多种途径参与机体的血糖稳态调节。同时，GLP-1还可促进β细胞增殖，抑制其凋亡，增加胰岛素合成，改善β细胞功能。但内源性活性GLP-1半衰期极短，可被二肽基肽酶（DPP-4）迅速裂解失活[11]。利格列汀作为一种DPP-4抑制剂，可以高选择性抑制机体内DPP-4活性，阻止内源性活性GLP-1被裂解，延长其半衰期，提高其血浆水平和效能，从而达到控制血糖的目的[6]。

本研究中利格列汀（5mg，qd）联合预混胰岛素治疗之前至少使用12周预混胰岛素的T2DM患者，治疗12周后，患者FPG、2hPG和HbA1c均明显降低，且对降低2hPG更有优势；达标例数及达标率明显上升，胰岛素用量明显下降，且治疗前后体质指数无明显变化。在联合治疗前10d 6例发生轻度低血糖事件22次，联合治疗过程中仅3例患者出现可耐受的胃肠不适，未出现头痛、皮疹、关节疼痛等DPP-4抑制剂常见不良反应，无患者退出治疗。说明利格列汀联合预混胰岛素治疗能更好地控制血糖，且能减少胰岛素用量，不增加患者体重，未发生中重度低血糖事件，使用方便且耐受性好。这与DPP-4抑制剂降低胰岛素抵抗，改善β细胞功能和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性有关[12]。

当机体排除发生炎症或肿瘤时，β2-MG浓度升高是肾小球滤过率降低的一个标志[13]；ALT是反映肝功能的一个标志；TG及LDL能反映体内血脂代谢水平。本研究采用利格列汀联合预混胰岛素治疗T2DM后，TG和β2-MG较治疗前明显下降，但LDL及ALT无明显变化，说明利格列汀联合预混胰岛素治疗T2DM能改善甘油三酯代谢及肾功能，同时不影响肝功能及低密度脂蛋白代谢。

总之，利格列汀作为一种治疗T2DM的新型口服药物，其作用及代谢机制独特，服用方便，安全耐受，与预混胰岛素联合应用能较好地控制血糖，减少患者胰岛素用量且不增加体重，可降低TG水平，改善肾功能，不影响肝功能，值得临床推广应用。