寡转移性前列腺癌根治术联合内分泌治疗与单一内分泌治疗的比较

倪刚 李庆文 陈志军 郭园园

前列腺癌在男性恶性肿瘤中居第二位，在男性癌症患者中致死率居第五位[1]，我国人口众多，医疗资源相对缺乏，在新诊断为前列腺癌的患者中，80%的患者已出现远处转移，分期也多属于T3b/T4期，大多数患者选择内分泌治疗，治疗期间前列腺癌细胞的AR基因通过扩增和突变，导致AR-V7蛋白表达上调，继而激发上皮间质转化，IL-6、WNT等通路增加及Sox-2因子表达增加，进而产生类前列腺癌干细胞（Prostate cancer stem-like cell）[2]，类前列腺癌干细胞在CD44+的表达为阳性，对雄激素和细胞毒性药物反应性较差，随后患者则转入激素抵抗性生存期，患者预后较差[3]，且不容乐观，在此背景下，作为金标准的腹腔镜下前列腺癌根治术被重新审视，近几年欧美国家尝试前列腺癌根治术对于转移性前列腺癌的治疗，结果表明对寡转移性前列腺癌患者行前列腺根治切除术可提高患者的激素依赖性生存期和疾病特异性生存率[4]，且手术安全性及术中、术后并发症在可接受范围内[5]，使患者受益。本研究拟通过患者手术难度（手术时间、术中出血量）、术后并发症、术后患者的激素依赖性生存期及3年癌症特异性生存率对寡转移性前列腺癌根治术联合内分泌治疗与单一内分泌治疗进行比较，评价其安全性及可行性，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月～2016年1月至我院泌尿外科就诊的前列腺癌患者，经过筛选，符合寡转移并行手术根治联合内分泌治疗的患者共11例，该组患者体质指数均＜28kg/m2，近一年内无心肌梗死及脑梗死、脑出血等病史，术前心肺功能检查均在正常范围内，围术期高血压患者血压控制波动于130/90mmHg，糖尿病患者血糖控制在11mmol/L以下，后再次筛选11例在体质指数、年龄、心肺功能等基础身体状况与根治组相仿的患者进行匹配分析，该组患者行单一内分泌治疗，包括药物去势及手术去势两种治疗方法，两组患者的远处转移灶均≤5个，所有患者均因体检发现PSA升高或因下尿路梗阻症状就诊于我院，术前行经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术，术后病理证实为前列腺癌，患者术前通过前列腺MRI扫描及全身ECT骨扫描初步进行术前分期，手术患者均在穿刺术后2周行腹腔镜下前列腺癌根治术（切除范围包括完整前列腺、双侧精囊、双侧输精管壶腹部段、膀胱颈部，淋巴结清扫范围包括髂内、髂外及闭孔淋巴结），手术由同一名腹腔镜手术经验丰富的泌尿外科医生完成。22例患者平均年龄（66.5±2.7）岁，患者术前 PSA（25.6±2.51）ng/ml，Gleason 评分（8.8±0.73）分，BMI（26.6±1.58）kg/m2，脊柱远处转移灶（2.5±0.68）个。患者TNM分期见表1。

表1 患者治疗前TNM分期（n）

1.2 方法

1.2.1 手术方法 ①患者麻醉成功后留置F18导尿管，然后取平卧位，垫高骨盆，常规消毒铺巾。选取下腹部正中做一直切口，长约2cm,钝性分离耻骨后间隙，置入自制气囊扩张后腹膜空间，在手指引导下于两侧腹直肌旁脐下分别置入5mm Trocar及10mm Trocar，置入相应腹腔镜器械，后腹膜腔CO2注入，压力调为12mmHg。②分离膀胱前侧壁及前列腺前侧壁，靠肛提肌切开两侧盆筋膜，切断耻骨前列腺韧带，缝扎阴茎背深静脉，两侧钳夹切断两侧前列腺侧韧带，缝扎止血。仔细辨认膀胱颈后切开膀胱颈，保护双侧输尿管开口。③提起前列腺分离两侧精囊腺，钳夹离断双侧输精管，钳夹切断进入前列腺精囊门血管，于前列腺尖部离断尿道，钳夹离断导尿管，局部压迫止血，提起前列腺，完整切除前列腺标本，4/0可吸收缝线间断外翻形成膀胱颈口，插入F20导尿管，导尿管引导下新成型膀胱颈部及尿道断端用2/0可吸收线于2点、4点、6点、8点、10点、12点间断吻合。④行盆腔淋巴结清扫，范围包括髂内、髂外及闭孔淋巴结。术后1周所有患者给予戈舍瑞林3.6mg 皮下注射，每28d1次，并联合比卡鲁胺150mg，qd。采用去势治疗患者行手术去势联合比卡鲁胺150mg，qd进行治疗。

1.2.2 观察指标 手术时间、术中出血量、术中及术后并发症（包括直肠损伤、淋巴漏、尿漏、低蛋白血症、尿道狭窄、术后3个月尿控情况），术后患者的激素依懒性生存期及3年癌症特异性生存率。术后1个月、3个月、6个月尿控情况及所有患者最初治疗至出现血清睾酮达去势水平（＜50ng/dl或1.7nmol/L）,间隔1周，连续3次PSA升高，且较最低值升高50%以上的时间间隔。

1.2.3 统计学方法 运用SPSS 18.0软件进行统计学分析，采用配对样本t检验比较两种治疗方式下激素依懒性生存期，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

手术均由同一名具有10多年腹腔镜手术经验的泌尿外科医师完成，所有手术患者均未中转开腹，平均手术时间 180（150～210）min，平均术中出血量 370（300～420）ml，术后 3 例（27.3%）患者出现尿漏，5例（45.5%）患者出现淋巴漏，6例（54.5%）患者出现低蛋白血症，通过术后引流管引流，输血浆补蛋白等措施，患者均自行恢复。术后15d无尿漏者给予拔出导尿管，术后1个月尿失禁发生率达90.9%（10例），术后2个月尿失禁发生率为63.6%（7例），术后3个月尿失禁发生率为0。术后6个月所有患者均达到满意的尿控。行前列腺癌根治术联合内分泌治疗患者的激素依赖性生存期平均为26.82个月，行单一内分泌治疗患者的激素依赖性生存期平均为20.45个月，差异具有统计学意义（P＜0.01），3年癌症特异性生存率均为100%，所有患者转变成去势抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer，CRPC）后继续行 DP 方案进行化疗。

3 讨论

一项包含342例前列腺癌患者的研究结果表明，≤5处远处转移患者的5年生存率（73%）和10年生存率（36%）与未发生远处转移的患者5年生存率（75%）和10年生存率（45%）相似，但优于＞5处转移灶的患者（5年生存率45%，10年生存率18%，P=0.02）[6]，可认为前列腺癌寡转移（远处转移数目≤5）是处于远处转移与多发转移之间的一个相对温和状态，此期对原发肿瘤进行切除虽不能完全清除体内肿瘤细胞，但可减轻肿瘤负荷，可提高患者的晚期生活质量和癌症特异性生存率。

国外学者将R3327/MAT-Lu肿瘤（前列腺癌细胞的一个种系）种植在小鼠皮下，小鼠发生了100%的肺部转移，然后将小鼠随机分组，一组接受皮下肿瘤切除和化疗，另一组单纯接受化疗，结果表明接受综合治疗的小鼠有更高的生存获益[7]，分析原因可能包括前列腺癌干细胞的产生，循环肿瘤细胞的自我种植等。

前列腺癌干细胞学说认为患者在行内分泌治疗期间前列腺癌细胞的AR基因通过扩增和突变，导致AR-V7蛋白表达上调，继而激发上皮间质转化，IL-6、WNT等通路增加及Sox-2因子表达增加，产生类前列腺癌干细胞，类前列腺癌干细胞在CD44+上表达为阳性，对雄激素和细胞毒性药物反应性均较差，此期患者多转入激素抵抗性生存期，对后续化疗的反应较低，预后较差。前列腺癌干细胞的产生在前列腺癌患者的病情发展中起到了重大的助推作用，干细胞的消除有助于减缓病情的进展并改善患者预后。

循环肿瘤细胞理论认为原发肿瘤是循环肿瘤细胞的主要来源，而且可以释放趋化因子[8]，原发肿瘤可以产生趋化因子，促进肿瘤细胞向特定的组织部位转移，原发肿瘤与转移灶之间存在着信息交流，促进疾病的进展和新转移灶的产生，如一个前列腺癌寡转移的小鼠模型显示miRNA-200c在由寡转移发展到多发转移中起到促进作用，如果miRNA-200c在人体内能够被复制，那么miRNA-200c将会是预后不良的一个重要预测因子[9]，因此原发肿瘤的切除可阻断二者之间的信号交流，预防新转移灶的产生，且可减少循环肿瘤细胞的来源[10]。

寡转移前列腺癌患者行前列腺癌根治术可认为是减瘤手术[11]，目前减瘤手术在部分肿瘤中的作用已被证实，如肾癌、乳腺癌[12]、结直肠癌[13]、卵巢癌[14]等，而且在不能根治的膀胱癌中也已经被探索[15]，然而寡转移患者行前列腺癌根治术并不完全等同于减瘤手术，因转移灶与原发肿瘤之间可能存在着信号交流。另行根治术的晚期前列腺癌患者的输血率、泌尿系插管和介入手术的发生率显著降低。鉴于此前列腺癌根治术可能更适合于寡转移前列腺癌患者，且行原发肿瘤的切除并不改变患者从化疗到死亡的时间，使患者生存获益的原因是延长了患者的激素依赖性生存期。目前使患者获得生存获益的治疗方式大多是延长激素依赖性生存期，前列腺癌根治术联合内分泌治疗较单一内分泌治疗给患者带来生存获益的原因可能也在于此。

综上所述，腹腔镜下前列腺癌根治术联合内分泌治疗较单一内分泌治疗可提高患者激素依赖性生存期，使患者受益，且手术难度较T1、T2期前列腺癌患者并未明显增加，术中、术后未出现严重并发症，寡转移前列腺癌患者行前列腺癌根治术是可行的。