老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征并发急性脑出血患者执行功能障碍的因素及内皮素-1的评估意义

孙建英 郭 霞 王红阳

(唐山市人民医院，河北 唐山 063000)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)在老年人群中的发病率为20%～40%，是影响老年人健康的常见疾病。由于OSAHS患者出现反复低氧-复氧，引起全身血管持续痉挛，增加脑出血的病发率、死亡率；大多OSAHS并发脑出血患者遗留认知功能障碍，且认知障碍程度表现显著〔1,2〕；不仅给后期的康复及生活质量造成严重影响，同时也是阿尔茨海默病的独立危险因素〔3〕。因此早期识别OSAHS并发脑出血认知功能障碍的变化具有十分重要的临床意义。内皮素(ET)-1是具有强烈缩血管升压作用的活性多肽，研究发现ET-1参与脑缺氧/缺血损伤病理进程导致的神经损伤〔4〕。前期临床报道显示患者的年龄、性别、低氧程度可影响OSAHS患者认知障碍的形成，而出血部位与脑出血认知功能障碍具有密切关系〔5,6〕。本研究分析OSAHS并发急性脑出血患者执行功能障碍与血清ET-1的相关性。

1 对象与方法

1.1研究对象 2014年10月至2015年10月唐山市人民医院神经内科收治的急性脑出血且经多导睡眠仪进行睡眠监测(PSG)确诊的264例老年OSAHS患者，平均年龄(96.3±13.6)岁。纳入标准：经头颅CT或磁共振成像(MRI)证实脑出血者，均符合第四届全国脑血管疾病会议修订的诊断标准〔7〕；符合2012年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制定的OSAHS诊治指南(草案)〔8〕OSAHS的诊断、分类标准。排除标准：蛛网膜下腔出血者，有严重精神疾病者，有意识障碍和构音障碍，失语、耳聋和视力障碍等进一步影响测试者。

1.2PSG 采用澳大利亚Compumedics公司生产的便携式多导睡眠监测仪对患者进行连续7 h监测，患者监测前1 w禁用兴奋、催眠类药物。以呼吸紊乱指数(AHI)反映患者OSAHS缺氧的严重程度。AHI为5～20、21～40、≥41次/h为轻度、中度和重度。

1.3临床量表测评 包括患者年龄、性别、文化程度(以受教育年限表示)、体重指数(BMI)、血压情况、出血部位及出血量、是否合并慢性疾病(如血脂异常、糖尿病、心脏病等)。

1.4执行功能评价 应用执行缺陷综合征的行为学评价测验(BADs)进行评测，量表6项指标(规则转换卡片测验、动作计划测验、找钥匙测验、动物园分布图测验、修订的六元素测验)。单项评分0～4分，总分0～24分。参考文献〔8〕，BADs总分<10分为有执行功能障碍。

1.5血清ET-1检测 入院第2天清晨，抽取患者空腹静脉血5 ml，注入含有乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝管中混匀后送实验室分离血清。血清中ET-1水平用酶联免疫吸附试验(ELISA)进行检测。血清ET-1>3.4 ng/L为高ET-1组，≤3.4 ng/L为非高ET-1组。

1.6统计学处理 采用SPSS17.0统计软件进行t、χ2检验、多因素Logistic回归及Pearson相关分析。

2 结 果

2.1有、无执行功能障碍的老年OSAHS并发急性脑出血患者影响因素比较 有、无执行功能障碍患者高血压、出血部位、出血量、OSAHS程度、是否合并慢性疾病及ET-1水平差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 有、无执行功能障碍组各因素比较

2.2老年OSAHS并发急性脑出血患者执行功能障碍影响因素的Logistic回归分析 以有无执行功能障碍为因变量y，以是否高血压、出血部位、出血量、OSAHS程度、是否合并慢性疾病及ET-1作为自变量，结果显示，高血压、出血部位、OSAHS程度、合并慢性疾病及ET-1对执行功能障碍的发生有显著影响(P<0.05)。见表2。

表2 多因素Logistic回归分析结果

2.3ET-1水平与老年OSAHS并发急性脑出血患者执行功能障碍发生的关系 高ET-1组老年OSAHS并发急性脑出血患者执行功能障碍发生风险(141例)显著高于非高ET-1组(23例，χ2=13.33，P=0.000)，相对危险度(RR)为1.913，95%CI为1.592～6.096。 OSAHS患者 BADs转换卡测验、动作计划测验、找钥匙测验、时间判断测验、 动物园测验、修订六元素测验分别为(3.14±0.95)、(2.99 ±1.00)、(3.00 ±0.98)、(3.02±0.96)、(3.08±0.921)、(2.93 ±1.05)分；总分为(13.48±3.96)分。Pearson相关分析结果显示ET-1水平与BADs各阶段(规则转换卡片测验，动作计划测验、找钥匙测验，动物园分布图测验、修订的六元素测验)及总评分呈负相关(r=-0.784，-0.707，-0.817，-0.143，-0.589，-0.684，-0.809，均P=0.000)。

3 讨 论

曾有研究报道认为OSAHS已成为影响脑血管疾病发生的独立危险因素〔9〕，目前有研究认为OSAHS患者出现认知障碍的发生率为30%～50%〔10〕。本研究说明OSAHS患者发生脑出血后认知障碍发生的风险增高，与相关报道结果相似〔9〕。OSAHS患者认知障碍的发生受多方面因素影响， Wu 等〔10〕一项 Meta 分析结果显示(AICH)患者认知障碍的发生与出血量、出血部位、脑卒中次数等因素有关。吴晓丹〔11〕通过临床病例对照研究结果显示，影响脑卒中后认知障碍的因素为损伤部位、脑卒中次数、脑萎缩及合并有心脏疾病。 本研究结果显示出血部位、OSAHS程度、高血压、是否合并慢性疾病是影响OSAHS合并急性脑出血患者执行功能障碍的影响因素。OSAHS 患者出现慢性间断性低氧、高碳酸血症可引起多器官受累，以脑部最为明显，可引起对缺氧敏感的区域，如海马、 杏仁核、 脑干听觉中枢、 上行激活系统、 维持和控制觉醒的中枢神经系统功能障碍，引起认知功能障碍〔12〕。个体执行功能与额叶-纹状体神经环路的调控中心相关，而当基底节部位发生受损时，直接阻碍了额叶-纹状体神经环路的神经信息传递，使患者出现了预见性判断、情绪障碍、记忆加工障碍和综合执行功能障碍等临床表现〔13〕。因此脑出血发生的部位和OSAHS的不同程度是影响老年OSAHS并发急性脑出血患者执行功能障碍的因素。OSAHS反复低氧或高碳酸可直接导致患者出现全身血管的痉挛，使机体组织发生缺血缺氧，诱导形成高血压、高血糖和心脏泵血功能受损等慢性疾病。然而这一系列慢性疾病，可进一步降低大脑皮质灌注，引起脑内皮质发生病变〔14〕，本研究分析认为当合并高血压或其他慢性疾病时，是影响老年OSAHS并发急性脑出血患者执行功能障碍的因素。由于本研究纳入的研究对象均为老年患者，文化程度普遍偏低，且出血量未纳入，因此本研究并未发现年龄、性别、文化程度、出血量与OSAHS并发急性脑出血患者执行功能障碍有关。

本研究结果显示高水平ET-1可增加OSAHS并发急性脑出血患者执行功能障碍风险。ET是日本Yangisawa 等〔15〕从猪的主动脉内皮细胞分离纯化出来的，是由 21个氨基酸组成的血管活性肽，是目前所知最强的血管收缩活性多肽，参与多种疾病的病理生理过程，具有强烈的血管收缩作用〔9〕。ET主要是由内皮细胞在受到缺血、缺氧及高剪切力等作用下产生的,有研究认为OSAHS患者ET水平的增高与疾病发生的严重程度有关〔16〕。研究认为OSAHS合并高血压性脑出血引起缺氧时，机体的ET-1水平合成和释放大量增加，进一步加重脑损伤〔17〕。由于OSAHS合并高血压性脑出血患者夜间反复发生睡眠呼吸暂停和间歇性低氧，可使脑血流锐减，可以启动氧化应激反应，并通过对氧化还原的一些敏感基因和某些蛋白活化增强而使表达水平增高，引起血管内皮细胞损伤，因而增加OSAHS并发急性脑出血患者认知障碍风险〔17,18〕。同时OSAHS在反复的低氧-复氧事件及睡眠阻塞过程中，其剪切力也不断增大，使ET-1分泌持续增加，血管受损，诱导并加重脑出血的损伤，此时患者执行功能障碍表现更加明显。