骨化三醇联合复方氟米松治疗寻常型银屑病患者的效果及对血清中白细胞介素6、17、23水平的影响

陈耿明 王锦云 黄国强

[摘要] 目的 探討骨化三醇联合复方氟米松治疗寻常型银屑病（PV）患者的临床效果及对血清白细胞介素6、17、23（IL-6、IL-17、IL-23）水平的影响。 方法 选取2015年3月～2016年11月揭阳市人民医院皮肤与性病科收治的寻常型银屑病患者80例，按照随机数字表法将其分为单药组及联合组，每组各40例。单药组给予复方氟米松治疗，联合组在单药组给药基础上给予骨化三醇治疗。比较两组治疗前后的严重性指数（PASI）、皮损总面积百分比及临床效果，检测及对比治疗前后血清IL-6、IL-17及IL-23水平，并比较安全性及复发情况。 结果 两组治疗后PASI评分及皮损总面积百分比均明显低于治疗前，且联合组治疗后均明显低于单药组，差异有统计学意义（P < 0.05）；联合组总有效率明显高于单药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后血清IL-6、IL-17及IL-23水平均明显低于治疗前，且联合组均明显低于单药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。联合组治疗期间总不良反应发生率与单药组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），联合组治疗后1年内复发率明显低于单药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 骨化三醇联合复方氟米松治疗PV患者可明显提高临床疗效，显著降低血清IL-6、IL-17及IL-23水平，并可减少复发情况，且不良反应无明显增加，具有推广价值。

[关键词] 骨化三醇；复方氟米松；寻常性银屑病；临床疗效；白细胞介素

[中图分类号] R758.63 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（b）-0135-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Calcitriol combined with compound Flumethasone in the treatment of psoriasis vulgaris （PV） patients and the influences on the serum levels of interleukin 6， 17 and 23 （IL-6， IL-17， IL-23）. Methods From March 2015 to November 2016， in Department of Dermatology and Venereal Diseases， Jieyang People's Hospital， 80 PV patients were selected， they were divided into single drug group and combined group by random digital table method， with 40 cases in each group. The single drug group was treated with compound Flumetasone， while the combined group was given Calcitriol on the base of the single drug group. The severity index （PASI） and the total area percentage of skin lesions before and after treatment and the clinical efficacy in the two groups were compared， and the levels of serum IL-6， IL-17 and IL-23 were detected and compared before and after treatment， then the safety and recurrences were compared. Results After treatment， the PASI scores and total area percentage of skin of two groups were significantly lower than those before treatment， and these of the combined group were significantly lower than those of the single drug group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The total effective rate of the combined group was significantly higher than that of the single drug group， the differences were statistically significant（P < 0.05）. After treatment， the levels of serum IL-6， IL-17 and IL-23 in the two groups were significantly lower than those before treatment， these of combined group were significantly lower than those of the single drug group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence rates of total adverse reactions between the combined group and the single drug group during the treatment （P > 0.05）， and the recurrence rate of the combined group within 1 year after treatment was significantly lower than that of the single drug group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Calcitriol combined with compound Flumethasone for the treatment of PV can significantly improve the clinical efficacy， significantly reduce the serum levels of IL-6， IL-17 and IL-23， reduce the recurrence， and there is no obvious increase in adverse reactions， which has the value of popularization.

[Key words] Calcitriol； Compound Flumethasone； Psoriasis vulgaris； Clinical efficacy； Interleukin

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其中寻常型银屑病（PV）在临床中最为常见，约占90%以上，且近年来PV发病率明显升高[1]。PV主要临床表现为丘疹、红斑及磷屑，给患者带来极大精神及心理负担，严重影响日常生活质量[2]。复方氟米松软膏常用于治疗和角质化过度相关的皮肤病，在PV的治疗中已取得一定疗效，但单一用药效果并不十分理想[3]。骨化三醇是维生素D3的一种重要活性代谢产物，有研究显示[4]，骨化三醇对银屑病性关节炎具有较好疗效。但将骨化三醇与复方氟米松联合应用于PV治疗中尚未有明确报道。鉴于此，本研究特进行对照试验，探讨骨化三醇联合复方氟米松的应用效果，旨在为临床治疗提供参考，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月～2016年11月揭阳市人民医院皮肤与性病科收治的寻常型银屑病患者80例，按照随机数字表法将其分为单药组及联合组，每组各40例。单药组男21例，女19例；年龄17～60岁，平均（33.25±5.28）岁；病程1个月～21年，平均（9.38±2.76）年；静止期23例，进行期17例。联合组男22例，女18例；年龄19～62岁，平均（34.96±6.12）岁；病程3个月～19年，平均（8.97±2.17）年；静止期25例，进行期15例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者和/或家属均知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：①均符合PV诊断标准[5]；②患者头颈部、躯干、上肢、下肢至少有一处皮损面积；③严重性指数（PASI）≥3分[6]；④可随访。

排除标准：①脓疱型、红皮病型及关节病型等其他类型银屑病；②伴有严重心、肝、肾功能不全者；③伴有高血钙疾病者；④近3个月内服用免疫抑制剂或糖皮质激素者；⑤近1个月内使用紫外线治疗者；⑥妊娠、哺乳期妇女；⑦对药物有過敏反应者。

1.2 方法

1.2.1 单药组 给予复方氟米松软膏（香港澳美制药厂，15 g/管，生产批号：140502）治疗，薄层涂于患处，并在缓和摩擦均匀后采用带孔纱布稍稍包扎，2次/d，连续12周。

1.2.2 联合组 在单药组基础上，另给予骨化三醇（青岛正大海尔制药有限公司，0.25 μg×10粒，生产批号：1405141）治疗，口服，0.25 μg/次，2次/d，连续12周。

1.3 观察指标

1.3.1 PASI评分及皮损总面积百分比 均于治疗前后进行PASI测评，并计算皮损总面积百分比，PASI包括皮损面积评分及皮损严重程度评分，其中皮损严重程度包括红斑、浸润及表皮磷屑3个方面，均按0～4分（0分：无；1分：轻度；2分：中度；3分：重度；4分：极重度）计分，皮损面积评分按0～6分（0分：无皮疹；1分：1%～9%；2分：>9%～29%：3分：>29%～49%：4分：>49%～69%；5分：>69%～89%；6分：>89%～100%）计分，根据公式算出各躯体部位分值，然后相加得PASI评分，最高为72分，且分数越高，皮损程度越重及病变范围越大；将全身分为头颈部、躯干、上肢、下肢共4个部位，分别占体表面积的10%、30%、20%、40%，计算皮损总面积百分比。

1.3.2 临床疗效 根据PASI评分下降率对疗效进行判定，PASI评分下降率=（治疗前PASI评分-治疗后PASI评分）/治疗前PASI评分×100%，PASI评分下降率：≥90%记为痊愈，60%≤PASI评分下降率<90%记为显效，20%≤PASI评分下降率<60%记为有效，<20%记为无效；总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.3.3 血清IL-6、IL-17及IL-23水平 均于治疗前后抽取患者清晨空腹外周静脉血4 mL，离心10 min（离心半径10 cm，3000 r/min），分离血清，采用酶联免疫吸附试验对血清IL-6、IL-17及IL-23水平进行检测，试剂盒均购于上海酶联生物公司。

1.3.4 安全性及复发情况 统计治疗期间不良反应发生情况，并统计治疗后1年内患者复发情况，复发是指随访期间，治疗痊愈、显效、有效患者的皮损PASI指数增加>30%以上。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 23.0对数据进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组PASI评分及皮损总面积百分比

治疗前两组PASI评分及皮损总面积百分比比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组PASI评分及皮损总面积百分比均明显低于治疗前，且联合组明显低于单药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组临床疗效

联合组总有效率明显高于单药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组血清IL-6、IL-17及IL-23水平

治疗前，两组血清IL-6、IL-17及IL-23水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，两组血清IL-6、IL-17及IL-23水平均明显低于治疗前，且联合组明显低于单药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 安全性及复发情况

治疗期间，两组均未见肝肾功、血钾、血糖、血尿常规等出现异常情况，联合组有4例出现局部皮肤发红伴瘙痒感、2例轻微头痛、1例便秘，联合组总不良反应发生率为17.50%，单药组有5例出现局部皮肤发红伴瘙痒感，单药组总不良反应发生率为12.50%，联合组总不良反应发生率与单药组差异无统计学意义（χ2 = 0.392，P = 0.531）；此外，治疗后1年内，联合组36例总有效患者中有6例出现复发情况，复发率为16.67%，单药组29例总有效患者中有13例出现复发情况，复发率为44.83%，联合组复发率明显低于单药组（χ2 = 4.871，P = 0.027）。

3 讨论

PV病因复杂，多由遗传、免疫功能紊乱、外伤感染及精神刺激等因素引起，但其发病机制目前尚不完全清晰。IL-6、IL-17、IL-23均属细胞因子，均参与炎性反应及免疫反应过程，有研究发现[7-8]，银屑病患者血清及皮损处IL-6、IL-17及IL-23水平均呈高表达状态。抑制炎性反应及细胞过度增殖是临床PV患者常用治疗策略。复方氟米松软膏具有抗炎、抗过敏、血管收缩、抗组织增生及角质层分离脱屑等作用，是治疗PV常用药[9]。但PV具有病程长、易反复发作及难治愈等特点，单一用药见效较慢，本研究结果发现，单药组治疗后其临床总有效率为72.50%，证实了单用复方氟米松的疗效有一定局限性。因此，需积极寻求更佳有效的治疗方法，以提高治疗效果，改善预后。

本研究结果发现，联合组治疗后的PASI评分及皮损总面积百分比均明显低于治疗前及单药组（P < 0.05），且联合组总有效率明显高于单药组（P < 0.05），提示骨化三醇联合复方氟米松治疗PV可明显促进病情改善，提高临床疗效。复方氟米松软膏由匹伐酸氟米松和水杨酸组成，其有效成分氟米松是一种中等强度的局部用甾体药，属于糖皮质激素类，具有抗组织增生的功效，另一有效成分水杨酸具有抗菌、角质层分离、脱屑等功能，并能够促使糖皮质激素穿透至皮肤深层，增强药效，对PV患者具有一定作用[10-11]；有研究表明[12]，给予银屑病患者口服骨化三醇治疗后，患者病情明显好转，PASI指数明显降低。骨化三醇是维生素D3的一种重要活性代谢产物，通过维生素D3受体、细胞内信号转导及跨膜信息传递等途径调节机体内钙磷代谢，增加钙浓度，发挥调节表皮细胞生长及角化作用，并能够抑制角朊细胞增生，促进角朊细胞分化，使角质形成细胞增殖及分化恢复正常，用于治疗PV疗效肯定[13-14]。因此，将骨化三醇与复方氟米松联合应用于PV患者，可明显加快病情恢复，显著提高疗效。

本研究还发现，联合组治疗后血清IL-6、IL-17及IL-23水平均明显低于治疗前及单药组（P < 0.05），提示骨化三醇联合复方氟米松治疗PV可明显减轻炎性反应。PV患者体内T淋巴细胞异常活化，IL-6、IL-17及IL-23等细胞因子大量分泌。IL-6可诱导及促进角质细胞过度增生，并可促进银屑病皮损炎症形成，加重病情[15]；IL-17可促使趋化因子产生，促使中性粒细胞及单核细胞大量增殖，促进角质形成细胞的抗微生物肽的表达，增强炎性反应，造成组织损伤[16]；IL-23可介导Th17细胞效应，调控组织炎性反应，加重PV皮损[17]。因此，在PV治疗中，抑制IL-6、IL-17及IL-23分泌具有重要作用。有研究显示[18]，骨化三醇可通过抑制IL-6的表达，而抑制牙周炎性反应，另有研究显示[19]，对初诊类风湿关节炎患者给予骨化三醇治疗，IL-17水平明显降低，此与本研究结果相符合。骨化三醇通过与细胞内维生素D受体结合而发挥免疫调节功能及炎症防御作用，活化的T淋巴细胞中存在维生素D3受体，则骨化三醇可直接抑制T淋巴细胞的生物活性，从而抑制炎症细胞活化及减少炎症因子分泌，进而降低血清IL-6、IL-17及IL-23水平[20-22]。因此，骨化三醇联合复方氟米松可明显减轻PV患者炎性反应。

此外，本研究发现，联合组治疗期间总不良反应发生率与单药组差异无统计学意义（P > 0.05），联合组治疗后1年内复发率明显低于单药组（P < 0.05），提示骨化三醇联合复方氟米松治疗PV，不会显著增加患者不良反应，且可明显减少患者复发情况。

综上所述，对PV患者实施骨化三醇联合复方氟米松治疗，可明显提高临床疗效，并可显著降低血清IL-6、IL-17及IL-23水平，并显著降低复发率，且安全性良好，值得临床应用推广。

[参考文献]

[1] 王军，肖汉龙，罗建华，等.NB-UVB联合卡泊三醇软膏及消银颗粒治疗寻常性银屑病临床疗效观察[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2015，14（6）：358-360.

[2] 丁佩军，顾志英，徐平，等.清热活血合剂治疗血热型寻常型银屑病临床研究[J].中国中医药信息杂志，2017，24（1）：37-40.

[3] 初金玉，刘丽英，鄂佳，等.银屑胶囊联合复方氟米松软膏治疗寻常型银屑病的临床观察[J].中国药房，2016，27（26）：3665-3667.

[4] 张宁，戴锦朝，于仁波.锝-亚甲基二膦酸盐联合骨化三醇治疗银屑病性关节炎疗效观察[J].人民军医，2015，58（6）：664-665.

[5] 赵辨.中国临床皮肤病学[M].南京：江苏科学技术出版社，2010：78-79.

[6] 周冬梅.白疕（寻常型银屑病）诊疗方案[C].中华中医药学会银屑病中医药防治交流会，2011.

[7] 樊超，向华国，陈宏翔，等.红斑型银屑病患者他克莫司治疗前后IL-17 A、IL-22和IL-6的变化分析[J].医学分子生物学杂志，2016，13（5）：276-280.

[8] Mortezavi M，Ritchlin C. IL12/IL23 Inhibition in the Treatment of Psoriatic Arthritis [J]. Curr Treat Options in Rheum，2015，1（2）：197-209.

[9] 冯瑞瑶，席建元，李小鹏，等.银屑平丸联合复方氟米松软膏治疗寻常型银屑病的临床观察[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志，2017，16（1）：57-59.

[10] 宋琳毅，周乃慧，王淼淼，等.白芍总苷胶囊联合阿维A和复方氟米松治療银屑病的临床效果[J].医学研究生学报，2017，30（8）：854-857.

[11] 汪敏，夏雨，王秀英，等.红光照射及复方甘草酸苷联合复方氟米松软膏护理治疗慢性湿疹的临床观察[J].激光杂志，2015，36（11）：157-159.

[12] Kowalzick L. Clinical experience with topical calcitriol（1，25-dihydroxyvitamin D3）in psoriasis [J]. Br J Dermatol，2015，144（s58）：21-25.

[13] 李雪梅，胡樱迪，吕彬，等.骨化三醇冲击治疗终末期肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进疗效及安全性分析[J].中国中西医结合肾病杂志，2017，18（2）：134-135.

[14] 陈乐，吴晓芸. 骨化三醇、西那卡塞联合综合干预对MHD患者SHPT钙、磷代谢及甲状旁腺激素的影响[J].海南医学院学报，2017，23（6）：759-761.

[15] 蓝善辉，叶进，邹娴，等.雷公藤多苷对寻常性银屑病患者血清中白细胞介素-6、17及23水平的影响[J].临床皮肤科杂志，2017，46（12）：877-879.

[16] Kim J，Bissonnette R，Lee J，et al. The spectrum of mild-to-severe psoriasis vulgaris is defined by a common activation of IL-17 pathway genes，but with key differences in immune regulatory genes [J]. J Invest Dermatol，2016， 136（11）：2173-2182.

[17] 魏义花，付昱，蒋东英，等.甲氨蝶呤对寻常性银屑病患者血清IL-23，IL-17水平影响[J].中国皮肤性病学杂志，2015，29（3）：249-250.

[18] 唐晓琳，刘俊超，包穆蓉，等.骨化三醇对牙龈卟啉单胞菌脂多糖诱导的人牙周膜细胞IL-8、IL-6表达的影响研究[J].中国实用口腔科杂志，2016，9（12）：734-737.

[19] 温鸿雁，罗静，张晓英，等.1，25-二羟维生素D3对初诊类风湿关节炎患者外周血单个核细胞分泌Th17相关细胞因子的影响[J].中华内科杂志，2015，54（4）：317-321.

[20] 刘翠兰，刘华，程锦绣，等.骨化三醇联合羟苯磺酸钙对糖尿病腹膜透析患者微炎症及营养状态的影响[J].中国临床医生杂志，2017，45（3）：67-70.

[21] 谭菲.骨化三醇联合胰激肽原酶治疗早期糖尿病肾病的临床研究[J].中国当代医药，2016，23（27）：61-64.

[22] 白福瑞.步长稳心颗粒和骨化三醇胶丸治疗心血管神经症的效果研究[J].中国医药科學，2018，8（1）：98-100.