正确理解HPV疫苗对宫颈癌预防的意义

潘锋

中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）2018年工作會议及年度大会5月24日至27日在深圳举行，CSCCP主任委员、中国医师协会妇产科学分会副会长、北京大学人民医院妇产科魏丽惠教授以及来自全国的1500多位专家学者出席会议。会议期间魏丽惠教授接受了记者的采访。魏丽惠教授指出，现有疫苗并不能预防所有的人乳头瘤病毒（HPV）感染，无论接种二价、四价还是九价HPV疫苗，接种疫苗后仍然需要定期筛查。CSCCP自2015年以来已成功连续举办4届大会，4年来大会就宫颈癌防治等结合国外研究进展和我国国情提出了多个中国专家共识与规范，推动了我国宫颈癌防控事业的发展。

HPV16、18引发70%的宫颈癌

魏丽惠教授介绍，虽然全球宫颈癌发病率与死亡率在过去30年间显著下降，但我国宫颈癌发病率仍呈逐年上升趋势。中国女性宫颈癌发病高峰集中在40～59岁，死亡率也随年龄增加而增高。引起宫颈癌发病高危型HPV感染在我国女性中呈“双峰”现象，即17～24岁和40～44岁出现两个感染高峰。研究显示，我国新发宫颈癌病例在40～64岁的女性中达到高峰，高危型HPV持续感染与高级别上皮病变和癌症密切相关。

魏丽惠教授介绍，在几乎90%以上的宫颈癌病例的样本中，都能找到HPV，这印证了HPV是宫颈癌致病病毒的观点，也使得宫颈癌成为目前人类所有恶性肿瘤中唯一病因明确的肿瘤。HPV是一种小的双链DNA病毒，可感染皮肤和黏膜上皮细胞。目前已鉴定出超过200种HPV型别。大量研究已明确与癌症相关的13种高危型别分别是HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68，高危型别HPV持续感染可导致癌前病变，继而进展成为宫颈癌，其中HPV16、18与宫颈癌关系最为密切，可引起70%宫颈癌，低危型别HPV6、11等与90%的生殖器疣密切相关。

研究发现，HPV从感染到发病的自然过程是：HPV感染后，大部分女性可以被自身机体免疫机制清除，因此绝大多数HPV感染是一过性的，且无临床症状，但某些高危型别持续感染HPV后可导致细胞病变并最终进展为宫颈癌。初始HPV感染后一年左右，约20%的人会出现持续感染，其中部分出现细胞学形态变化，即1级宫颈上皮内瘤样变（CIN1）；此后1～5年间出现2级或3级宫颈上皮内瘤样变（CIN2/3）。癌前病变数年后会进展为宫颈癌。此外，HPV 感染引起的相关肿瘤还有阴茎癌、外阴阴道癌、肛门癌、生殖器湿疣等。

魏丽惠教授说，世界卫生组织提出的肿瘤三级预防原则同样适用于宫颈癌。宫颈癌一级预防的主要措施是HPV疫苗接种和健康教育，如果在女性没有被感染HPV之前给予疫苗注射，可阻断高危型HPV16、18 亚型感染，从而预防70%的宫颈癌发生。随着HPV疫苗在全球十余年的应用，宫颈癌一级到三级防治体系已初步建立。目前有三种HPV疫苗在全球获得上市批准，包括四价的佳达修，覆盖HPV6、11、16、18四个型别；二价的希瑞适，覆盖HPV 16、18两个型别；默沙东的九价疫苗，覆盖HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九个型别。我国2016年批准二价的希瑞适、2017年批准四价的佳达修上市，2018年4月28日，国家药品监督管理机构有条件地批准了用于预防宫颈癌的九价HPV疫苗在中国上市。

魏丽惠教授还解释说，宫颈癌二级预防就是筛查和积极治疗癌前病变，发生了癌前病变（也称宫颈高级别病变）就存在着向宫颈癌发展的危险，必须要进行临床干预和治疗。三级预防是对宫颈癌的治疗，对早期宫颈癌给予积极治疗仍然可以获得很高的生存率。

HPV疫苗的有效性和安全性良好

魏丽惠教授介绍，HPV疫苗是一种重组的疫苗，不包含病毒的DNA，因此对人体是安全的且无传染性。近年来国际上对HPV疫苗的有效性开展了多个方面的评价研究，包括从未感染妇女的保护性、性活跃女性再感染的保护性、疫苗的长期保护作用等。

对于完全没有被感染过HPV的年轻女性，16～26岁女性和24～25岁女性两个年龄组HPV疫苗都达到了非常好的保护效果。16～26岁的女性组可预防HPV16、18型相关的CIN2/3，与HPV16相关减少97.6%，与HPV18相关减少100.0%，预防HPV6、11、16、18型相关外生殖器病变。24～25岁的女性组可减少88.7%的HPV6、11、16、18相关持续感染和生殖道疾病。

对性活跃有一过性HPV感染的女性，通过对接种疫苗后女性进行3～4年的随访，相关临床研究数据显示对16～26岁的女性CIN （任何级别）和外生殖器病变可达到100%的保护效力；对24～45岁的女性中针对HPV6、11、16、18型相关的持续性感染、CIN和外生殖器疾病，疫苗的有效性达66.9%，因此既往有一过性HPV感染的女性接种HPV疫苗也都可以得到不同程度的获益。

有关HPV疫苗接种后持续保护时间的研究方面，北欧对16～23岁年轻女性接种疫苗后进行了长达12年的随访，哥伦比亚对24～45岁女性接种后疫苗进行了长达10年的随访，均未发现与HPV16、18相关的CIN2级及以上病变，这说明二价和四价HPV疫苗对预防宫颈癌是有效的，特别是从未感染过HPV的年轻女性。目前仍在继续观察疫苗接种后的有效性；另外有研究显示，多因素分析LEEP术后未接种疫苗是复发独立危险因素，HSIL术后接种HPV疫苗可能有助预防复发。全球的资料表明，HPV疫苗上市10年来是安全的，但在注射部位可能出现局部的红肿热痛，一般5天内消失；全身不良事件有头痛、发热、疲倦等，一般15天内消失。

魏丽惠教授还介绍了二价疫苗在中国人群的Ⅲ期临床试验结果，随访15个月后，HPV16、18引起的持续感染下降94.2%；随访57个月后，CIN的保护率为93.2%，CIN2以上的保护率为87.3%。HPV四价疫苗国内Ⅲ期临床试验显示，9～45岁女性诱导强效免疫应答，接种后4种亚型HPV血清抗体滴度持续性良好。中国20～45岁女性接种HPV疫苗后，对预防4个型别相关HPV持续感染和生殖器病变效果良好，12个月HPV持续感染减少91%，78个月的随访研究表明，与疫苗相关的HPV6、11、16、18型以及对CIN1、CIN2/3级以上病变的保护率达到100%。

WHO推荐使用HPV疫苗

魏丽惠教授介绍说，世界卫生组织（WHO）免疫接种咨询委员会推荐（ACIP）2017年再次建议将HPV疫苗接种纳入各个国家的免疫规划，建议在选择HPV疫苗纳入国家免疫规划时，应考虑当地HPV相关公共卫生问题的负担、批准的HPV疫苗使用的负担、批准的HPV疫苗使用人群范围、疫苗价格、供给、免疫规划情況等。HPV疫苗接种应作为宫颈癌和其他相关疾病综合预防策略的一部分。二价、四价和九价疫苗在免疫原性、预防HPV16、18相关宫颈癌的效力和效果方面无差别，已上市的三种疫苗均为预防性HPV疫苗，对HPV感染及相关疾病不具有治疗作用，推荐接种的主要目标年龄人群是9～14岁未发生性生活的女孩，次要目标人群是男性或≥15岁的女性，对未发生性生活的女孩进行接种，将获得最佳的预防效果，已上市的三种疫苗均具有良好的安全性和有效性。

在采访中，魏丽惠教授还分别介绍了我国二价、四价和九价HPV疫苗的接种对象和适应症。

二价人乳头瘤病毒吸附疫苗推荐用于9～25岁的女性，近日国家药监部门已批准二价疫苗适用于9～45岁女性。在我国批准的二价、四价及及九价均用于预防因高危型HPV16、18型感染所致宫颈癌、CIN2/3和原位腺癌，以及CIN1。四价人乳头瘤疫苗（酿酒酵母）推荐用于 20～45 岁的女性，国外已批准其可用于 9～19 岁的女孩接种，由于随着年龄增长暴露于HPV 的风险升高，因此建议尽早接种。四价疫苗适用于预防因高危 HPV16、18型感染所致宫颈癌、CIN2/3和原位腺癌、CIN1，四价疫苗国内临床试验尚未证实本品对低危 HPV6、11 型相关疾病有保护效果。

2018年4月28日，国家药品监督管理机关宣布有条件批准用于预防宫颈癌的九价HPV疫苗在中国上市并就此作出说明，批准九价HPV疫苗上市是基于产品在境外临床数据及上市后安全监测情况以及基于此前四价HPV疫苗获批数据的基础。国家药监部门有条件接受境外临床试验数据，与境外临床数据相桥接，有条件批准了产品的进口注册。国家药监部门要求企业制定风险管控计划，按要求开展上市后的研究工作。

九价HPV（酿酒酵母）适用于 16～26 岁的女性。国际多中心临床试验所提供的免疫原性替代诊断数据显示，九价HPV疫苗可用于9～15岁的女孩接种，中国9～15岁女孩接种的临床研究尚在进行中。九价疫苗适用于预防由HPV16、18、31、33、45、52、58引起的宫颈癌，以及由HPV16、18、31、33、45、52、58引起的癌前病变或不典型增生；预防CIN2/3以及宫颈原位腺癌（AIS）和CIN1，预防 HPV16、18、31、33、45、52、58引起的感染。美国、欧洲、加拿大、日本、韩国等国家地区都规定了HPV疫苗的适应人群及适应证。基于中国临床试验的数据，2017年发布的中国子宫颈癌综合防控指南指出，中国HPV疫苗接种的主要目标人群为13～15岁的女孩，次要目标人群为16～26岁的女性，可接种人群为9～45岁的女性。

目前，我国有十余个国产HPV疫苗正处在临床研究阶段，其中厦门大学等联合研制的HPV16、18二价疫苗已经完成Ⅲ期临床实验并于2017年11月申报生产。与现有疫苗相比较，该国产疫苗使用大肠埃希菌表达系统，具有安全性高、生产成本低、生产速度快、工艺简单，易扩大产能等优点， Ⅲ期临床试验数据表明，国产疫苗的安全性、对HPV16、18相关的CIN2+、VIN2+、VaIN2+以及对HPV持续感染的保护性与现有进口疫苗相当。使用PRIME模型进行简略分析，显示在我国推广应用HPV疫苗具有较好的成本效益。

魏丽惠教授说，澳大利亚1991年推出了全国宫颈癌检查项目，每两年进行一次细胞学筛查。2006年疫苗上市以来，作为首个研发HPV疫苗的国家，澳大利亚实施了国家免疫接种计划，年龄在19岁以下的女孩和男孩可免费得到2剂疫苗接种。到2016年，澳大利亚15岁女孩中的78.6%和15岁男孩中的72.9%接种过疫苗。从2005～2015年，澳大利亚18～24岁女性的HPV感染率从22.7%下降到1.1%，防治成效巨大。据此推算，澳大利亚40年后有可能成为世界上第一个消灭宫颈癌的国家。

接种与筛查并重

中华预防医学会妇女保健分会王临虹教授在CSCCP年会上介绍，子宫颈癌流行状况差距背后是预防保健服务的不平衡，在全球已开展的国家HPV疫苗接种项目覆盖了1.18亿女性，但其中只有1%在中低收入国家。10到20岁的女性在发达国家的覆盖率为33.6%，而在欠發达国家只有2.7%，因此，建立高效子宫颈癌防控体系是资源配置不足地区的必然选择。全国抽样调查显示，我国宫颈癌筛查率仅为21%，城市、农村及东中西部地区均存在较大差异，中国宫颈癌筛查仍面临巨大的挑战。

在会上，北京大学第一医院赵更力教授对《中国子宫颈癌综合防控指南》进行了全面解读，重点强调了HPV疫苗接种和宫颈癌筛查、特别是组织性筛查的重要性，建议重点接种人群为13～15岁的女孩，特殊人群比如孕妇，虽然没有专门的试验观察孕妇接种的安全性，但根据目前的证据显示，孕妇接种HPV疫苗不会带来生育的相关问题。宫颈癌筛查要根据我国不同地区的经济社会发展情况，多种筛查方法并存。赵更力教授还分别介绍了以细胞学、HPV、VIA为初筛以及HPV和细胞学联合筛查的流程，强调各个地区应根据实际情况选择合适的筛查方案，接种HPV疫苗后仍需要定期参加筛查，以期可以最大程度地预防宫颈癌的发生。

魏丽惠教授最后总结说，HPV疫苗接种后仍需要强调疫苗接种与宫颈癌筛查并重管理，9～18岁主要是进行二价、九价疫苗接种和进行接种疫苗的获益教育；青春期及生育年龄女性筛查与接种四价疫苗并重；45岁以上者需要强调筛查的意义和重要性。二价、四价和九价HPV疫苗都已经在中国上市，新时期的宫颈病变防治有了更多的手段，我国宫颈癌三级预防体系已经初步形成，但HPV不同型别导致宫颈病变的能力是不一样的。随着疫苗时代来临，当HPV16、18被抑制后其他高危型是否会替代HPV16、18成为主要危险因素，还需要持续的大样本临床观察，HPV分型检测则可以帮助了解更多信息。全球范围内90%的宫颈癌是由7 种HPV高危型别引起的，九价疫苗预防宫颈癌的有效性更高，可达到90%，但由于无法覆盖所有亚型，因此也无法达到100%的预防效果。宫颈癌筛查依然是临床工作中非常重要的工具，注射疫苗后仍需进行定期筛查。由于至今疫苗上市时间只有10年左右，因此对疫苗的远期保护效果和可能发生的不良事件等仍需长期的观察和评估。

专家简介

魏丽惠，女，教授、博士生导师；现任北京大学妇产科学系名誉主任、中国医师协会妇产科分会副会长、中国女医师协会副会长，担任多家专业期刊的副总编辑、主编，曾任北京大学人民医院妇产科主任、中华医学会妇产科学会副主任委员、中华医学会北京分会副会长及妇产科学分会主任委员，在妇科和妇科肿瘤诊治和研究方面有着丰富的临床经验。