肺原发性鳞癌和腺癌淋巴结转移预测模型构建

古鹏 杨志强 翟春波 胡德宏

Adachi等[1]发现肺癌系统性淋巴结切除术与肺癌选择性淋巴结除术后5年生存率无明显差异。而且选择性淋巴结切除术具有手术时间短，术中出血量少的特点，在术后住院时间、术后复发率、术后3年和5年生存率方面相对于系统性淋巴结切除术相比较无明显的差异[2]。因此近来选择性淋巴结切除术被大量研究，但是对于到底是什么因素影响了淋巴结转移以及哪几组淋巴结更容易发生转移等问题目前还不明确，本文研究的主要目的是探讨淋巴结转移的相关因素，通过建立数学模型预测患者的淋巴结转移情况，从而为临床手术提供更好的建议。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月-2017年5月潍坊市人民医院肺部结节有手术指征且术前病理诊断明确或术中探查做冰冻病理切片证实为肺癌的患者98例。纳入标准：病理类型为鳞癌和腺癌的患者；患者手术方式为单孔胸腔镜下肺叶切除伴系统性淋巴结清扫术；患者术前均未行靶向药物、化疗药物及放射性治疗。排除标准：患者临床资料不完善。患者均行单孔胸腔镜下肺叶切除伴系统性淋巴结清扫术，其中鳞癌31例、腺癌67例中清扫的总体淋巴结数目为1 882枚，人均淋巴结数目（19.20±2.94）枚。本研究已通过潍坊市人民医院伦理委员会审核，患者及家属均签署同意书。

1.2 方法 患者均行单孔胸腔镜下肺叶切除伴系统性淋巴结清扫术，出院两年内每隔3～6个月门诊复查，2～5年每间隔半年复查1次，之后每年复查1次，复查方式主要为胸部CT或PET-CT（最新研究发现该项检查可以相对准确的预测肺癌患者术后无病生存期[3]）。观察疾病类型、肿瘤直径、性别、年龄、吸烟情况、支气管侵犯、脉管侵犯、胸膜侵犯与淋巴结转移的关系，分析影响淋巴结转移的危险因素，预测函数模型，分析预测结果。

1.3 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验；多因素分析用二分类Logistic回归，模型系数检验用Wald检验，检验值α=0.05，模型价值衡量和实用性推断应用ROC曲线[4]，在回归模型上e取值为2.718。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 淋巴结转移的相关因素分析 术中病理显示淋巴结转移阳性率34.69（34/98），淋巴结转移阴性率65.31%（64/98）。有无脉管侵犯、胸膜侵犯者的淋巴结转移阳性率比较差异均有统计学意义（P＜0.05）；而疾病类型、肿瘤直径、性别、年龄、有无支气管侵犯、是否吸烟均与淋巴结转移无关（P＞0.05）。见表1。

表1 淋巴结转移的相关因素分析 例

2.2 肺癌淋巴结转移预测模型 对相关变量进行logistic回归分析得出，侵犯胸膜和侵犯脉管是肺癌淋巴结转移的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 肺癌淋巴结转移危险因素分析

2.3 肺原发性鳞癌和腺癌淋巴结转移预测函数模型 根据以上结果可构建肺癌淋巴结转移的预测模型Logit（P）=1/{1+exp[1.990-1.495×侵犯脉管（有vs无，无=0，有=1）-1.433×侵犯胸膜（有vs无，无=0，有=1）]}，模型的总体性检验结果中χ2=24.483，P=0.000，在检验水平以下，该模型有统计学意义。

2.4 模型预测结果 根据模型结果计算得出灵敏度50.0%，特异度92.2%，假阴性率50.0%，假阳性率7.8%，符合率77.6%，阳性预测值77.3%，阴性预测值77.6%；ROC曲线下面积为0.764（P=0.00），最佳截断点为0.549。见表3和图1。

表3 诊断资料结果四格表 例

图1 淋巴结转移概率ROC曲线图

3 讨论

3.1 肺原发性鳞癌和腺癌淋巴结转移独立危险因素 对于肺癌淋巴结转移危险因素的研究中，Yu等[5]研究结果显示在直径小于2 cm肺癌患者中直径在1～2 cm的肺癌患者比直径小于1 cm的患者淋巴结转移更容易发生转移，术前影像学检查发现硬化和部分硬化的小结节与肺癌淋巴结转移有较强的相关性，非鳞非腺型的非小细胞肺癌更容易发生淋巴结转移，胸膜侵犯和癌胚抗原水平高也预示着淋巴结转移。在直径大于5 cm的肺癌患者中，胸膜侵犯被认为是影响患者预后的独立危险因素[6]。研究发现，单变量logistic回归分析中显示肿瘤直径大于2.65 cm、肿瘤分化、侵犯胸膜、侵犯支气管是淋巴结转移的独立预测因素，多变量分析结果显示肿瘤直径大于2.65cm、肿瘤分化、侵犯支气管是肺癌淋巴结转移的独立危险因素，通过以上三种独立危险因素进行建立肺癌淋巴结转移预测模型，对于Ⅰ期非小细胞肺癌可以达到3%～44%的淋巴结阳性预测结果[7]。

Zang等[8]发现在T1aN0-2M0期非小细胞肺癌中肿瘤大小、肿瘤位置、肿瘤标志物异常等因素是淋巴结转移的重要预测因素。中央型腺癌在肿瘤体积较小的情况下也较容易发生区域性淋巴结转移[9]。许川等[10]发现结节大小＞2 cm、密度不均、胸膜皱缩、边界不清、空泡征及消瘦和含既往肿瘤史等是淋巴结转移的危险因素。陈克终等[11]发现年龄、肿瘤大小、位置、肿瘤的病理类型是N2淋巴结转移的独立危险因素。而且根据细胞病理类型不同在小于3 cm的腺癌中原位腺癌、微侵袭性腺癌、侵袭性腺癌和变异侵袭性腺癌之间具有明显的统计学差异[12]。肺下叶的腺癌患者较容易发生隆突下淋巴结转移，而且随着肿瘤体积的增加可能性也随之增加[13]。但是甄福喜等[14]认为肿瘤病理类型并不是肺癌淋巴结转移的危险因素，而肿瘤分化程度是肺癌淋巴结转移的相关因素。但是也有研究人员认为肿瘤病理与肿瘤位置与肺癌的淋巴结转移无明显相关性，而是与肿瘤的T分期有关，并且容易发生跳跃性转移[15-16]。

由此可见对于肺癌淋巴结转移的危险因素还没有明确的定论，需要进一步的探索。在本研究中根据实际情况选取了年龄、性别、吸烟、肿瘤分型、侵犯胸膜、侵犯脉管、侵犯支气管这几项可能会影响肺癌淋巴结转移的因素，经过单因素和多因素分析发现，只有侵犯胸膜和侵犯脉管是肺癌淋巴结转移的独立危险因素（P＜0.05），并根据这两种危险因素建立了相应的数学模型。

3.2 肺原发性鳞癌和腺癌淋巴结转移数学模型的实用价值 周跃等[17]认为CT对纵隔淋巴结分期的灵敏度及特异性均较低，PET-CT检查虽然对肺癌淋巴结转移的预测价值较高，但是其费用昂贵，很难在现在的临床应用中大规模应用。丁宁宁等[18]也认为通过CT检查中淋巴结直径来判断是否为淋巴结转移并非可靠标准。覃帮能等[19]提出术前CT诊断与术后病理诊断TNM分期一致性较高。本研究认为根据淋巴结直径再结合肺部原发肿瘤组织中有胸膜征和肿瘤组织内有血管影，基本上可以考虑该淋巴结为阳性淋巴结，因此可以说该方法可以进一步提高术前TNM分期准确性。

近年非小细胞肺癌淋巴结预测模型成为术前辅助诊断的重要辅助手段[20-22]。根据本研究建立的模型可以得出原始数据中不同个体中肺癌发生淋巴结转移的概率，以预测结果与病理检验结果做比较判断该模型的预测效果，做ROC曲线图，由图可见ROC曲线下面积为0.764，P=0.00，因此该曲线预测价值有统计学意义，且具有中等效果的预测价值。利用该模型，根据Youden指数可以确定最佳截断点为0.549，在34例淋巴结转移阳性的患者中模型得分大于0.549的患者有17例（50.0%）病理结果为阳性的患者可被准确预测为阳性（真阳性率），也可以说敏感度为50%，另有模型中有17例（50.0%）病理结果为阳性的患者模型值小于0.549的患者被错误的认定为阴性（假阴性率），但是在淋巴结阴性的64例患者中，模型值小于0.549的患者中59例（92.2%）淋巴结病理结果为阴性的患者可以被明确的诊断为淋巴结阴性（真阴性率），也可以说特异度为92.2%，只有5例（7.8%）病理结果为阴性的患者被错误的认定为阳性（假阳性率）。在模型最佳截断点处模型的灵敏度和特异度都是最高的，以该点为界值点，对患者进行预测，符合率77.6%，阳性预测值77.3%，阴性预测值77.6%。

该模型在肺癌患者个体中的应用，可根据患者个人情况评估淋巴结转移的情况，在既无胸膜侵犯，也误脉管侵犯的患者有17.5%的可能性发生淋巴结转移，82.5%的可能不发生淋巴结的转移。肺癌患者中只有脉管侵犯，没有胸膜侵犯的患者有45.0%的可能发生淋巴结转移，55.0%的可能不发生淋巴结转移。肺癌患者中只有胸膜侵犯，没有脉管侵犯的患者有36.4%的可能性发生淋巴结转移，63.6%的可能性不发生淋巴结转移。既有脉管侵犯又有胸膜侵犯的患者中有67.5%的可能性发生淋巴结转移，32.5%的可能性不发生淋巴结转移。

综上所述，肺原发性鳞癌和腺癌淋巴结转移预测模型简单实用，临床可行性强，但该模型是根据已有数据建立，尚需另一数据库进行验证，值得临床推广和完善。