99mTc-HL91检测宫颈癌乏氧状态及构建生物学靶区的临床研究*

钟久鸿 钟小军 张伟云 黄松 张庆 陈琦 郭宇玲 彭小东游震宇

宫颈癌等恶性肿瘤由于生长过速且代谢旺盛而耗氧量较大，导致肿瘤内的氧分压明显低于正常组织，乏氧为恶性肿瘤的重要生物学特征[1-2]。且乏氧状态亦被证实可影响化疗效果[3]。因此，对于恶性肿瘤乏氧状态进行有效评估对恶性肿瘤化疗具有重要的指导意义，而寻找安全、有效、可重复的非侵入性恶性肿瘤乏氧状态评估方法十分重要。99mTc-HL91检测已被证实在多种恶性肿瘤乏氧状态评估中的应用价值良好[4-5]。本研究亦采用99mTc-HL91检测宫颈癌的乏氧状态及化疗期间宫颈癌的乏氧状态变化，并分析了化疗期间宫颈癌的乏氧状态变化与术后复发等预后情况的关系，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月-2016年12月本院收治的ⅠB～ⅡA期宫颈癌可手术患者60例作为研究对象，纳入标准：均经活检组织病理检查确诊为宫颈鳞癌，肿瘤FIGO分期为ⅠB～ⅡA期，无手术禁忌证；均为初次确诊；入组前未经任何相关抗癌治疗。排除标准：合并其他部位肿瘤或转移瘤；合并其他严重内科疾病；精神异常而无法配合相关治疗和护理。所有患者均符合纳入标准且无患者排除或脱落，最终纳入宫颈癌患者60例。制作内含A组字条信封30个和内含B组字条信封30个并由患者随机抽取信封将其分为A组（n=30）和B组（n=30）。所有患者均知晓本次研究并签署知情同意书，该研究符合伦理学标准并已经本院伦理学委员会批准。

1.2 治疗方法 A组采用手术+术后放疗治疗，手术均由同一相关手术经验丰富医师进行，术后均采用7野共面技术进行照射放疗，总剂量为46 Gy，2.0 Gy/次，照射时间1次/d，5次/周，均选取周一至周五工作日时间照射，共照射23次，放疗总时间31 d。B组采用术前放疗+手术治疗，予术前放疗40 Gy，2.0 Gy/次，照射1次/d，5次/周，均选取周一至周五工作日时间照射，共照射20次，放疗总时间26 d。放疗结束4周后行手术治疗，手术亦均由同一相关手术经验丰富医师进行。B组术后均预计随访1年，随访截止日期为2018年2月28日，期间无患者失访，随访率100%（30/30）。

1.3 检测方法 A组术前99mTc-HL91检测勾画乏氧感兴趣区（ROI），99mTc-HL91检测方法如下：静脉注射740 MBq（20 mCi）的99mTc-HL91，4 h后患者取仰卧位进行SPECT静态以及断层显像扫描，相关参数为：能峰140 KeV，窗宽10%，准直器与皮肤表面距离5 cm，采集图像以300帧/s，图像采集矩阵256×256，图像放大倍数为1.5倍，选取肿瘤明显现象图像勾画出3个大小的圆形感兴趣区域，对选取的3个部位进行计数并计算平均值为T，在正常宫颈组织部位以相同方法勾画感兴趣区域并计数取平均值为NT，计算肿瘤/正常宫颈组织（T/NT）值。A组术中采用微电极法（金标准）检测肿瘤乏氧区的氧分压（PaO2），微电极法检测方法如下：检测采用仪器为OxyLabpO2TM氧分压测量仪[埃德仪器国际贸易（上海）有限公司提供]，在感兴趣区确定进针的角度以及深度后进行CT激光定位，插入21G空心针引导氧探头插入，探针插入1 min后，待读数稳定并持续10 s以上读取氧分压。B组放疗前、放疗至20和40 Gy行99mTc-HL91检测获取T/NT值，99mTc-HL91检测方法同A组。统计B组随访期间宫颈癌复发情况。

1.4 观察指标 观察A组术前99mTc-HL91检测勾画乏氧感兴趣区（ROI），术中的氧分压（PaO2），验证99mTc-HL91检测结果的准确性；以及B组术前放疗中行99mTc-HL91检测获取的T/NT值，术后随访1年后统计其随访期间宫颈癌复发情况，并分析T/NT值与其随访期间复发率之间的关系。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验；采用Spearman相关分析法分析B组放疗期间T/NT值与其预后的关系，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较 两组患者的年龄、产次、肿瘤体积、心率、呼吸、血压、体温、身体质量指数等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

2.2 A组采用99mTc-HL91检测评估宫颈癌乏氧状态的价值分析 A组27例患者乏氧显像阳性，病灶乏氧检查阳性率为90.00%（27/30），采用微电极法检测，PaO2≥30 mm Hg（乏氧阴性）和PaO2＜30 mm Hg（乏氧阳性）比例分别为6.67%（2/30）和93.33%（28/30），99mTc-HL91检测宫颈癌乏氧状态的价值良好，见表2。

表1 两组患者的基线资料比较（±s）

表1 两组患者的基线资料比较（±s）

组别 年龄（岁） 产次（次） 肿瘤体积（cm3） 心率（次/min） 呼吸（次/min）A 组（n=30） 41.55±7.63 1.21±0.55 18.66±4.87 82.55±12.52 17.65±2.16 B 组（n=30） 41.26±7.85 1.28±0.52 17.45±5.35 79.63±17.89 18.15±2.78 t值 0.145 0.507 0.916 0.732 0.778 P值 0.885 0.614 0.363 0.467 0.440

表1 （续）

表2 A组采用99mTc-HL91检测评估宫颈癌乏氧状态的价值分析

2.3 B组放疗期间T/NT值变化分析 B组放疗前、放疗至20和40 Gy的T/NT值分别为（1.68±0.25）、（1.85±0.28）和（2.02±0.33），放疗期间T/NT值不断升高，肿瘤乏氧状态得以不断缓解。

2.4 B组随访期间的复发情况分析 B组随访期间的复发患者7例，23例无复发，随访期间宫颈癌复发率为23.33%（7/30），其复发率较高，需及时进行防治。

2.5 B组不同预后患者放疗期间T/NT值比较 B组复发患者放疗前、放疗至20和40 Gy的T/NT值与无复发患者比较均降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 3。

表3 B组不同预后患者放疗期间T/NT值比较（±s）

表3 B组不同预后患者放疗期间T/NT值比较（±s）

预后 放疗前 放疗至20 Gy 放疗至40 Gy复发（n=7） 1.61±0.16 1.79±0.18 1.97±0.22无复发（n=23） 1.89±0.24 2.01±0.22 2.26±0.31 t值 2.880 2.403 2.293 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.6 B组放疗期间T/NT值与其预后的关系分析Spearman相关分析结果显示，B组放疗前、放疗至20和40 Gy的T/NT值与其宫颈癌复发率均呈负相关（r=-0.855、-0.872、-0.816，P＜0.05）。

3 讨论

作为临床常见妇科恶性肿瘤，宫颈癌的发病越来越多且趋于年轻化，已成为严重威胁女性健康和生命安全的严重病症[6-8]。对宫颈癌进行及时有效的防治十分重要。宫颈癌治疗方法中手术治疗为其常用方法，而放疗辅助手术治疗在临床常用，且可取得较好的效果[9-12]。本研究亦关注了手术治疗联合放疗在宫颈癌治疗中的预后情况，本研究结果显示，手术联合术前放疗治疗宫颈癌可有效控制患者病情，随访至少1年期间的宫颈癌复发率为23.33%，其复发率较高，高于孙菲等[13]研究中的4.8%，这可能受到选取病例具体病情差异、手术操作和化疗差异、患者配合程度等多方面因素影响所致，而本研究的宫颈癌复发率与王景[14]的24.39%复发率则相差不大。因此，手术联合放疗治疗宫颈癌的复发率较高，预后情况较差，仍有待进一步的改善，而改善化疗效果可能有助于其预后情况的改善。

在放疗中生物靶区的构建是其中的重要环节[15-17]。此外近年来亦有研究证实肿瘤的乏氧状态亦是影响放疗效果的重要因素[18-19]。因此，寻找安全有效可重复性的肿瘤乏氧状态评估方法和放疗生物靶区构建依据对改善放疗效果具有重要作用。99mTc-HL91已被证实为肿瘤乏氧状态评估的有效显像剂[20]。本研究亦关注了99mTc-HL91检测在宫颈癌乏氧状态评估中的应用价值，本研究结果显示，99mTc-HL91检测宫颈癌乏氧状态的敏感度、特异度、准确性均在95%以上，而Kappa值高达0.783，99mTc-HL91检测宫颈癌乏氧状态的价值良好，可应用于宫颈癌乏氧状态评估而指导其临床放疗。且本研究中宫颈癌手术联合放疗治疗后1年内复发患者放疗前以及放疗期间的T/NT值均降低，提示其99mTc-HL91检测T/NT值与其预后可能相关，而进一步的Spearman相关分析结果证实了99mTc-HL91检测T/NT值与宫颈癌复发率均呈负相关，放疗前和放疗期间99mTc-HL91检测T/NT值，而T/NT值较低可能提示其复发风险，放疗前T/NT值明显较高患者需改善其治疗方案，寻找更加有效的治疗方法，而放疗期间T/NT值明显较低患者需密切关注患者复发情况，尽早发现复发和干预以期改善患者预后。

综上所述，99mTc-HL91检测可有效评估宫颈癌乏氧状态，而T/NT值检测有可能用于其复发等不良预后早期评估，指导临床干预，提高宫颈癌治疗水平。