脑白质高信号与认知功能障碍：基于FLAIR高信号的定量研究

叶娜，Wei Wen，王金芳，3，石庆丽，4，李越秀，陈红燕，Perminder Sachdev，王拥军，张玉梅

白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）是T2加权成像（T2weighted imaging，T2WI）及液体衰减反转恢复序列（fluidattenuated inversion recovery，FLAIR）的异常高信号[1]。WMH在人群中发生率极高，最常见的临床表现为认知障碍，且是卒中和痴呆的重要危险因素[2]。大量研究表明WMH在“正常人”中高发，并且随着年龄的增长，其发病率逐渐增高。2010年一项荟萃分析及系统评价指出64岁左右的人群WMH的发生率为11%～21%，而82岁人群中发生率则高达94%[2]。有研究随访了547位65～80岁认知功能正常的社区居民，7年后有143位居民进展为痴呆，129位居民发生轻度认知障碍，测量这些居民基线T2WI白质体积，校正潜在的混杂因素（年龄、性别、载脂蛋白E4基因型、抑郁症状、血管病理、高血压、受教育程度、病前智力和大脑总体积）后，白质体积严重受损的居民发生痴呆及轻度认知障碍的风险大大增高（风险比1.69，95%可信区间1.10～2.58，P=0.02）[3]。此外，大多研究均应用视觉量表对WMH进行了半定量的分级、分型[4-6]，而病理学研究表明WMH的发生是逐渐进展、连续变化的，在发病初期，一些很小的病灶无法被肉眼识别。因此，开发WMH的定量技术并应用到WMH所致的认知障碍的研究中，将为揭示WMH与认知障碍的关系提供新依据。本课题组对研究对象进行了认知功能评价，并对其进行了磁共振扫描，使用澳大利亚南新威尔士大学的Wei Wen等[7-8]于2009年开发的一种基于FLAIR序列进行定量测量的软件，分别计算了全脑、侧脑室旁及深部皮层下表现为WMH的白质（即受损白质）的体积，并与认知功能评分进行了偏相关分析。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 本研究符合赫尔辛基宣言，并经北京天坛医院伦理委员会批准，于2011年1月1日-2017年1月1日在北京天坛医院招募进行健康体检的50～85岁社区居民。

1.1.1 入组标准 ①年龄50～85岁；②无卒中、头部外伤、脑炎、癫痫、帕金森病、阿尔兹海默症、额颞叶痴呆、亨廷顿病等中枢神经系统疾病史，无引起认知障碍的全身系统性疾病；③无影响神经心理检查的疾病，包括听力、视力严重障碍，失语、优势侧偏瘫等；④无先天精神发育迟缓或焦虑抑郁症等精神疾病史（汉密尔顿抑郁量表评分＜7分，汉密尔顿焦虑量表评分＜7分，排除焦虑抑郁及特定原因引起的认知障碍）；⑤未服用影响认知功能的药物；⑥体内无金属物品，能够配合完成磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查；⑦可以配合完成认知功能评价[简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利尔认知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）]；⑧签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 ①头颅MRI提示除WMH以外的小血管病，如静息性梗死或腔隙灶、微出血等；②头颅MRI明确提示皮层或海马萎缩；③Hachiski缺血量表提示认知障碍可能为变性疾病所致；④有酒精或药物依赖；⑤有意识障碍、失语等其他影响认知评测的疾病；⑥严重心脏、肺、肝脏、肾脏功能障碍，重度内分泌、感染性、中毒性全身系统性疾病等或严重胃肠道疾病、肿瘤等影响认知功能评价及无法完成MRI。

1.1.3 脱落标准 磁共振扫描过程中未完成全部序列、参数不一致或头动＞3 mm，影响图像效果。

共163例社区居民参与最初的认知功能评价，78例未采集FLAIR序列，在剩余的85例中，3例重复参与了课题，8例未完成MMSE和MoCA测评，2例仅完成了MMSE而未进行MoCA测评，3例MoCA分项得分缺失，4例基本人口学信息缺失，2例基本信息有误（如1例显示年龄为1岁），共剩余63例最终纳入统计分析。

1.2 数据采集和管理

1.2.1 基本资料 试验前，对全部研究对象介绍研究目的，并签署知情同意书。了解研究对象脑白质高信号情况，采集一般情况，包括年龄、性别、受教育程度、职业等，了解既往病史以及吸烟、饮酒史。

1.2.2 认知功能评价 在安静、无外界干扰的房间由专业为认知障碍方向并经过全国言语障碍、吞咽困难、认知障碍培训班培训，经结业考试合格的神经病学专业学位研究生对研究对象行MMSE、MoCA测评。

1.2.3 影像学数据采集 对全部研究对象在入组1周内进行影像学检查。采用德国Siemens公司Magnetom Trio Tim 3.0T MR扫描仪对研究对象进行头部扫描。研究对象头部用套垫固定，保持整个扫描期间尽量不动。扫描前，将灯光调暗并告知被试者保持清醒、闭目、全身放松状态。扫描时将研究对象双耳内加耳塞，尽量减少机器噪声的影响。每次扫描开始前测量研究对象呼吸、脉搏是否平稳，然后进行定位像及常规序列扫描，保证采集数据的有效性。所有研究对象均由一位影像科专业技术人员进行头颅核磁数据采集。

全部研究对象进行T1WI、T2WI、FLAIR扫描。扫描参数分别为：①T1WI：TR2000 ms，TE 9.8 ms，层厚5 mm，层数24，层间距1 mm，矩阵256×256，视野（FOV）220 mm×220 mm，扫描时间1分30秒；②T2WI：TR4500 ms，TE84 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，矩阵256×256，视野（FOV）220 mm×220 mm，扫描时间1分18秒；③FLAIR：TR8000 ms，TE94 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，矩阵256×256，视野（FOV）220 mm×220 mm，扫描时间1分54秒。

1.3 统计学处理

1.3.1 影像学数据后处理 本研究使用K-近邻（KNN，一种有监督的机器学习算法）算法，并使用基于集群的WMH分割工具箱对MRI数据进行了处理。①预处理：首先将FLAIR和T1WI数据配准到标准空间。②在这个标准空间中，根据解剖学知识计算某一白质区域（由根据模板划分的一簇体素组成，如侧脑室旁、深部皮层下）距离脑室边界的距离，然后结合信号强度特征计算其属于特定组织类型（白质、灰质和脑脊液）的概率。WMH需要满足T1WI呈低信号，FLAIR呈高信号。③计算该白质区域的信号强度，并将其与某种组织类型（白质、灰质和脑脊液）的平均强度进行比较，得到该白质区域的信号强度特征。④然后本研究使用K-NN算法结合解剖位置、体素簇的大小以及MRI信号强度特征以确定该体素簇是否属于WMH（此前，该方法经过如下验证：在10位研究对象中，找一个新的体素簇，查询观察提取以上特征，应用分类模型计算其准确检测出WMH的概率，找到最合适的信号强度阈值）。⑤定义信号强度阈值，完成WMH地图的创建，然后分割成子区域，包括全脑WMH、脑室周围WMH及深部皮层下WMH。⑥使用基于马尔福随机场（快速）工具自动分割所有被试的WMH集群并计算其体积大小。

1.3.2 一般数据及相关分析 ①用ACESS 2010建立数据库，输入所有研究对象信息，导出Excel，采用SPSS 17.0分析。②所有研究对象年龄以均数±标准差表示。③采用Spearman分析法分别计算年龄、性别及教育程度与MMSE、MoCA总分的相关性，再进行MMSE、MoCA总分与全脑、侧脑室旁、深部皮层下受损脑白质体积之间的偏相关性分析。

2 结果

2.1 基本信息的干扰 全部研究对象平均年龄（59.40±10.29）岁；男33例（52.38%），女30例（47.62%）；大学本科及以上24例（38.10%），高中14例（22.22%），初中23例（36.50%），小学2例（3.18%）；有高血压史23例（36.51%），糖尿病史15例（23.81%），高脂血症史10例（15.87%），冠状动脉粥样硬化性心脏病史3例（4.76%），心力衰竭史1例（1.59%），其他心脏病史1例（1.59%），头晕或眩晕3例（4.76%），外伤史1例（1.59%），手术史5例（7.94%）；从不吸烟47例（74.60%），以前吸烟，现在戒烟12例（19.05%），目前仍吸烟4例（6.35%）；不饮酒44例（69.84%），适量饮酒（＜2个标准饮酒量/日）15例（23.82%），中度饮酒（2～5个标准饮酒量/日）2例（3.17%），重度饮酒（≥5个标准饮酒量/日）2例（3.17%）；运动（每次30 min以上）：不运动17例（26.98%），每周1次4例（6.35%），每周2～3次1例（1.59%），每周4～5次25例（39.68%），每周5次以上16例（25.40%）。

结合既往研究报道[9-11]，对研究对象年龄、性别及文化程度与脑白质损伤体积进行相关性分析（表1），结果显示研究对象年龄、性别及文化程度中只有年龄与侧脑室旁白质损伤体积有相关性（R’=0.297，P=0.018），但根据文献报道[9-11]，这些因素均为可以影响认知功能的混杂因素，故在接下来进行的相关分析中，仍将其作为混杂因素进行了偏相关分析。

2.2 控制年龄、性别、文化程度后，脑白质损伤体积与认知功能评分之间的偏相关分析 控制年龄、性别、文化程度后，全脑白质体积与MMSE评分、MoCA评分有偏相关性（R’=-0.428，P=0.001）（R’=-0.539，P＜0.001），尤其是侧脑室旁白质体积（R’=-0.427，P=0.001）（R’=-0.559，P＜0.001），与深部皮层下白质也存在偏相关性（R’=-0.365，P=0.004）（R’=-0.447，P＜0.001）。

3 讨论

在对认知功能的评价中，MMSE及MoCA是临床上最常用的简便快捷地初测认知功能的神经心理量表[12]，尤其是MoCA对于认知功能障碍的检出敏感性较高，且几乎涵盖了认知功能的各个领域，可以探测到非常轻微的认知功能损害[13]。本研究采用了这两个量表对“正常人”进行了认知功能测评，并采用定量方式评价WMH的病变程度，着眼于不同部位（侧脑室旁及深部皮层下）白质损伤体积与认知功能损害之间相关性的评价。本研究显示控制年龄、性别、文化程度后，全脑、侧脑室旁及深部皮层下白质损伤体积与认知功能评分MMSE及MoCA有偏相关性且均为负相关，说明随着白质损伤的加重，认知功能障碍也有加重趋势；并且，侧脑室旁白质损伤体积与深部白质相比，与认知功能之间相关性更大（相关系数更大）。

WMH的进展是一个连续的过程，通过体积测定可以连续地观察到这种进展，相对于视觉量表的等级评分法只能按轻中重分段研究，体积测定法是评价WMH病变程度更加优良的方法。已有众多研究在探索WMH的定量检测，但此技术尚不成熟[7，14]。Mohammad Arfan Ikram等[15]根据信号强度的不同分别从T2WI序列提取了全脑、灰质、正常白质、WMH并分别计算了它们的体积大小，对心脑血管危险因素进行校正，结果显示灰质体积的大小主要与记忆功能相关，而白质体积的大小主要与信息加工速度、执行功能相关。老年人的白质疏松与残疾研究（Leukoaraiosis and Disability in the Elderly study，LADIES）指出WMH区域的表观弥散系数值显著增高[16]。本研究利用软件定量测量了白质体积的损伤，并将其与认知功能进行相关分析，结果表明测算方法准确有效，可为将来WMH体积测定方法的研究提供一定借鉴。

表1 研究对象基本信息中年龄、性别及文化程度与脑白质高信号体积相关性分析

本研究仍有不完善之处，如采用的样本量较小，所采用的认知测评方法较简单。未来的研究通过扩大病例数，详细测评不同的认知领域，并进行纵向随访，对WMH所致的认知功能损伤特点及机制将提供更有说服力的信息。

【点睛】脑白质高信号的进展是一个连续的过程，本研究对白质损伤的体积进行定量，并将其与认知功能进行相关分析，结果表明认知功能评分随白质损伤体积的增大而下降，其中侧脑室旁白质损伤对认知功能的影响较皮层下更大。