时间流逝

王拥军

作者单位

100050 北京首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心；国家神经系统疾病临床医学研究中心；北京脑重大疾病研究院脑卒中研究所；脑血管病转化医学北京市重点实验室

2016年5月，北京天坛医院神经病学中心参与的阿司匹林或替格瑞洛治疗急性卒中和短暂性脑缺血发作预后研究（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）在巴塞罗那举办的欧洲脑血管病年会上公布，我在这座西班牙著名城市逗留了几日，感受到充满艺术气息的城市魔力。

由于SOCRATES结果不尽人意，公布的第2天，我们来到距离巴塞罗那不远的小镇菲格拉斯（Figueres）（图1），去讨论下一步的工作计划。来到小镇，我才知道这是驰名世界的艺术家达利（图2）的故居。

图1 西班牙小镇菲格拉斯（Figueres）

萨尔瓦多·达利（Salvador Dali）于1904年5月11日出生于这个小镇，20世纪30年代成为超现实主义运动的代表人物，在巴黎、伦敦以及欧洲各地都获得极大成功。在二战期间为了逃避战火而移居美国。1948年回到欧洲后，他的成就更加耀眼。1974年，达利在菲格拉斯创建了举世闻名的达利博物馆，被称为剧院博物馆或“记忆博物馆”，达利自己称它为“超现实主义世界”，里面收藏着达利在各个创作阶段的不计其数的作品，整个博物馆的设计是由达利独立完成的，当置身于记忆博物馆的时候，你会在很多小细节上被达利奇怪的小思想所深深的震撼。1986年，百病缠身的达利在故乡被迫以隐士般的方式度过晚年，1989年1月23日逝世，终年84岁，他的遗体被安葬在博物馆中心的地下室。

在达利众多的不朽作品中，经典的代表作是创作于1931年的油画《永恒的记忆》（图3）。画面展现的是一片空旷的海滩，海滩上面有个莫名其妙的怪物，好几只钟表都变成了柔软的有延展性的东西，它们显得软塌塌的，或挂在树枝上，或搭在平台上，或披在怪物的背上。画中钟表们开始融化，像液体一样流动着。达利把时间从狂奔的洪流中打捞出来，摊在阳光下暴晒、风干。

图2 艺术家达利

图3 油画《永恒的记忆》

流动的钟表让我们想起一个词叫做时光流逝，时间是停留不下来的东西，它在改变世间的一切。随着时间流逝，生命在孕育和成长，由幼稚变成熟，由成熟变衰败，由衰败而腐朽，新事物不断淘汰着旧事物。

脑血管闭塞引发缺血性脑血管病后，随着时间延长，缺血损伤不断加重，坏死的神经元和胶质细胞不断增多，脑组织不可逆死亡的面积不断增大。脑血流量和时间是决定缺血后神经元命运的两个重要因素（图4），治疗是在和时间赛跑，时间就是大脑。在短时间内使用药物和机械的方式恢复脑的供血是缺血性脑血管病早期治疗的主要方式，在早期治疗上出现一个词叫做时间窗（time window）。溶栓治疗的时间窗从早期的3 h扩展到4.5 h，而动脉治疗的时间窗扩展得更大。

图4 缺血后神经元死亡的决定因素

然而，只考虑时间因素就易忽略决定神经元命运的另一个因素——脑血流量，由于闭塞的原因、速度、侧支循环等复杂因素，两个决定因素的作用在具体某个患者显得异常复杂。近几年依赖生理学评价的组织窗研究逐渐增多，这对于时间窗无法估计的患者更为重要，比如在睡眠中发病的患者，醒来发现神经功能障碍，被称之为醒后卒中（wake-up stroke），单纯依赖传统的时间窗会使很多这类患者失去应有的治疗机会。

近日，NEJM发表了一项对醒后卒中患者基于组织窗治疗的大型临床试验，这项由德国汉堡大学医院（图5）神经内科的Götz Thomalla教授（图6）领导的临床试验被称为WAKE-UP（Efficacy and Safety of MRI-Based Thrombolysis in Wake-Up Stroke）（图7），是一项随机双盲安慰剂对照的临床试验[1]。

图5 德国汉堡大学医院

图6 WAKE-UP的主要研究者Götz Thomalla教授

WAKE-UP试验采用磁共振成像上弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）-液体衰减反转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）影像的错配作为存在可挽救脑组织的组织学标准（图8），对发现有错配模型的患者考虑静脉阿替普酶开通闭塞的血管。这项试验纳入了卒中发病时间未知的患者，并将其随机分配至静脉阿替普酶溶栓治疗组或安慰剂组。患者需满足年龄18～80岁，卒中发作前功能独立，醒后或不明发病时间卒中。研究的主要终点是良好的结局，定义为在90 d时患者的改良Rankin量表评分为0或1分。

研究预计纳入800例患者，但由于缺乏资金，在纳入503例患者后便提前结束。这些患者中，254例被随机分配至阿替普酶组，安慰剂组249例（图9）。对于未知症状发作时间的急性卒中患者，DWI上表现为缺血性病变，而FLAIR相应区域无实质高信号时，和安慰剂相比，使用静脉溶栓能够为患者带来更好的功能预后。相应地，接受静脉溶栓的患者出血风险也有升高的趋势（表1、图10）。

图7 醒后卒中的临床试验WAKE-UP

这项阳性结局的临床试验为醒后卒中的治疗决策提供了有用的临床证据，也再次提示时间的重要性，但是单纯依赖时间不能解决全部问题，时间和生理学的结合是解决问题的最好出路。

图8 定义可挽救脑组织的DWI-FLAIR错配模型

图9 （左图） WAKE-UP的研究流程

表1 WAKE-UP的有效结局

图10 WAKE-UP的主要结局