伊伐布雷定治疗首诊扩张型心肌病100例疗效和安全性评价

左 伟

（重庆市巫山县人民医院，重庆 404700）

扩张型心肌病是一种以左心室或左右心室扩大伴收缩功能下降为主要特征的疾病，临床主要采用血管紧张素转换酶抑制剂、β－受体阻滞剂和盐皮质激素拮抗剂联合治疗[1]。治疗初期，由于β－受体阻滞剂存在较多不良反应，很多患者难以耐受而出现治疗急性事件，导致其心功能急剧下降，治疗被迫中止。因此，寻找能代替β－受体阻滞剂、帮助患者度过治疗初期的药物非常重要。伊伐布雷定可通过特异性抑制电流 If来降低心率的药物，相较于传统的β－受体阻滞剂，可在不影响心肌收缩力的情况下降低心率，同时可防止出现支气管痉挛等不良反应[2]。基于此，本研究中探讨了伊伐布雷定代替传统β－受体阻滞剂对首诊扩张型心肌病患者的治疗疗效和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

纳入标准：符合1995年世界卫生组织(WHO)原发性扩张型心肌病诊断标准[3]；本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者知情同意。

排除标准：其他继发性心肌病如克山病；冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、严重心脏瓣膜疾病、糖尿病、肝肾功能损伤，以及其他严重疾病。

病例选择与分组：选择我院心内科2015年3月至2016年6月收治的首诊并接受治疗的扩张型心肌病患者200例，按照奇偶数分为对照组和试验组，各100例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n＝100)

1．2 方法

根据患者病情，进行强心、利尿、扩血管等治疗，调整心、肾功能，控制血压 ＞90 mmHg／60 mmHg，心率 ＜90次／分[4]，无明显呼吸困难。对照组患者口服培哚普利片（施维雅天津制药有限公司，国药准字H20034053，规格为每片 4 mg）2 mg ／d；螺内酯片（杭州民生药业集团有限公司，国药准字H33020070，规格为每片 20 mg）20 mg／d；呋塞米片(天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020163，规格为每片20 mg)20 mg／d；酒石酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司，国药准字H32025391，规格为每片25 mg)，每次6．25 mg，2次／日，期间若患者未出现呼吸困难或急性心力衰竭，且心率＞60次／分，1周后改为口服琥珀酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司，国药准字号J20100098，规格为每片 47．5 mg)11．875 mg ／d，若患者病情继续稳定，2 周后则调整剂量 23．75 mg／d 至 47．5 mg／d，直至第12周。接受美托洛尔治疗期间，一旦出现急性心衰或呼吸困难，难以耐受或其他严重情况如严重窦性心动过缓，Ⅲ度房室传导阻滞等均需立即停药，并退出研究，并记为出现治疗急性事件[5]。

试验组患者培哚普利、螺内酯、呋塞米用法和对照组患者相同，加服伊伐布雷定片（Les Laboratoires Servier Industrie，国药准字 H20150217，规格为每片 5 mg），每次2．5 mg，每日2次，使用期间若患者未出现呼吸困难或急性心衰且心率大于60次／分，1周后改为每次7．5mg，每日2次，若病情仍稳定，2周后改用琥珀酸美托洛尔20 mg／d。治疗期间，一旦出现急性心力衰竭或呼吸困难难以耐受或其他严重情况如严重窦性心动过缓，Ⅲ度房室传导阻滞等均需立即停药，退出研究，并记为出现治疗急性事件。

1．3 观察指标

左心室射血分数(LVEF)：治疗第 0，1，2，4，8，12 周分别接受心脏彩超检查，检测患者LVEF。选用M3S探头(频率为3．5 MHz)，患者取左侧卧位，先进行常规超声心动图检测，然后于胸骨旁左室长轴行M型Teichholtz法检测，连续监测3个心动周期，取平均值[6]。

血浆脑利钠肽（BNP）：于治疗当天，治疗后 1，2，4，8，12周分别采集静脉血5 mL，使用EDTA－K2抗凝处理，分离血浆，使用Triagey免疫荧光分析试剂盒测定[7]。

血压及心率：于治疗满 1，2，4，8，12 周清晨当天，清醒但未起床时，由护士从左右手分别连续测量3次血压和心率，而后6次测量值取平均值。

心功能：于治疗满 1，2，4，8，12 周当天分别接受 2名主治及以上级别医师关于心功能的评估，评估标准按照美国纽约心脏病协会(NYHA)评价标准。Ⅰ级，患者日常活动量不受限制，一般活动不引起乏力，呼吸困难等心力衰竭症状；Ⅱ级，患者体力活动轻度受限，休息时无自觉症状，一般活动下即出现心力衰竭症状；Ⅲ级，患者体力活动明显受限，低于平时活动即可引起心力衰竭；Ⅳ级，患者不能从事任何体力活动，休息状态下也存在心力衰竭症状[8]。

治疗急性事件：当患者在试验性治疗过程中出现急性心力衰竭、呼吸困难难以耐受、严重窦性心动过缓、Ⅲ度房室传导阻滞、休克、心功能NYHAⅣ级，记为出现治疗急性事件，立即停止治疗，根据当前病情采用其他方案进行治疗，同时剔除该患者。在实验性治疗第1，2，4，8，12周，分别统计治疗第 0～1周，第 1～2周，第2～4周，第4～8周和第8～12周内两组发生治疗急性事件患者例数，总治疗急性事件发生率为各组在12周内共发生治疗急性事件总人数除以100。

1．4 统计学处理

采用SPSS 22．0统计学软件进行分析。等级资料采用秩和检验，计量资料行 t检验；治疗急性事件发生率用优势比分析，计数资料采用 χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

3 讨论

扩张型心肌病预后较差，使用血管紧张素转换酶抑制剂联合盐皮质激素拮抗剂、β－受体阻滞剂联合治疗，总体疗效不佳，尤其是在治疗初期使用β－受体阻滞剂的过程中，出现心功能衰竭等严重情况，使得药物应用受限[9]。尤其是扩张型心肌病引起的心力衰竭，控

表2 两组患者LVEF及 BNP水平比较（s，n＝100）

表2 两组患者LVEF及 BNP水平比较（s，n＝100）

BNP(pg／L)组别LVEF(%)对照组试验组t值P值治疗第0周30．23 ±3．56 30．56 ±3．45 1．332 0．182治疗第1周30．25 ±3．74 40．56 ±3．79 2．770 0．002治疗第2周32．56 ±3．05 45．98 ±4．59 1．998 0．046治疗第4周35．12 ±3．59 47．96 ±4．89 2．923 0．003治疗第8周42．17 ±2．56 48．02 ±2．98 3．105 0．002治疗第12周48．23 ±3．56 48．96±4．23 1．281 0．276治疗第0周1 578．5 ±159．6 1 548．9 ±169．6 1．292 0．177治疗第1周1 456．5 ±145．9 789．7 ±154．5 3．117 0．001治疗第2周1 389．4 ±123．5 732．8 ±102．5 2．352 0．019治疗第4周856．4 ±150．3 326．5 ±78．4 2．681 0．012治疗第8周523．5 ±89．3 315．2 ±75．2 2．042 0．032治疗第12周312．8 ±79．3 310．5 ±76．1 1．269 0．252

表3 两组患者心率和收缩压比较（s，n＝100）

表3 两组患者心率和收缩压比较（s，n＝100）

收缩压(mmHg)组别心率(次 ／分)对照组试验组t值P值治疗第0周85．5 ±4．3 86．9 ±2．3 1．526 0．082治疗第1周80．56 ±3．2 80．23 ±2．6 2．367 0．042治疗第2周75．23 ±3．5 74．69 ±4．2 1．976 0．047治疗第4周70．23 ±3．5 70．45 ±4．1 3．882 0．003治疗第8周65．89 ±3．5 65．48 ±4．1 2．391 0．021治疗第12周59．14 ±3．2 60．01 ±4．5 3．071 0．012治疗第0周90．5 ±6．5 90．2 ±6．4 1．631 0．129治疗第1周90．7 ±5．2 103．2 ±6．5 1．732 0．092治疗第2周91．5 ±6．2 109．5 ±6．4 1．328 0．177治疗第4周93．5 ±6．9 113．5 ±7．2 1．285 0．217治疗第8周98．6 ±7．5 118．5 ±9．4 1．183 0．315治疗第12周115．9 ±9．2 118．2 ±9．6 1．021 0．591

表4 两组患者心功能变化比较（例，n＝100）

表5 两组患者治疗急性事件发生情况比较[例（% ），n＝100]

制心室率十分重要，这也是β－受体阻滞剂在扩张型心肌病运用的主要目的，但由于其不仅能降低心率，还存在负性传导和负性肌力的作用，所以患者在刚开始使用或调整用量时，易出现心功能急剧下降而出现危险[10]。伊伐布雷定可通过抑制 If，单纯降低心率，而不影响患者心肌收缩力[3，11]。因此，伊伐布雷定可作为一种扩张型心肌病在使用β－受体阻滞剂治疗前的过渡药物。

本研究结果显示，扩张型心肌病患者在伊伐布雷定代替美托洛尔初期控制心率时，LVEF在治疗第1～8周均显著优于直接使用美托洛尔患者，表明伊伐布雷定在使用初期对心脏收缩力的负性影响显著小于美托洛尔；同时，治疗第1～8周血浆BNP显著低于使用美托洛尔，表明伊伐布雷定治疗第1～8周可有效降低心脏容量负荷；试验组患者第1～8周，收缩压、心功能也显著优于对照组患者，表明治疗初期伊伐布雷定对于恢复患者心功能的作用显著优于直接使用美托洛尔。

本研究结果显示，两组患者心率均无显著差异。考虑到治疗初始阶段，患者心率降太快会导致其心功能难以代偿，因此，两种药物的初始剂量均较低，而在调整剂量时考虑到临床用药实际和患者调整药量后的安全性，药物剂量调整幅度较保守。故推测调整剂量方式导致患者心率下降较少，而未能体现出伊伐布雷定在降低心率方面患者耐受性更强的优势。

两组患者BNP及LVEF、收缩压、心功能在治疗12周后均无显著性差异，治疗急性事件发生率在治疗第8～12周也无显著差异。这主要是由于治疗8周后，患者已逐渐耐受美托洛尔的负性肌力和负性传导功能，也可能提示伊伐布雷定的长期疗效并不优于美托洛尔。

综上所述，首诊扩张型心肌病治疗初期予伊伐布雷定联合血管紧张素转换酶抑制剂、螺内酯和呋塞米，可帮助患者快速恢复心功能，防止治疗急性事件发生。但本研究中尚未对治疗12周后伊伐布雷定的疗效，以及伊伐布雷定起始剂量和增加剂量调整幅度的疗效进行观察，仍需作进一步研究。