窦房结If电流特异性抑制剂盐酸伊伐布雷定的研究进展

2017-07-24 14:50张玉英苏勤勇程国良
中国循证心血管医学杂志 2017年6期
关键词:布雷安慰剂心率

张玉英,苏勤勇,程国良

窦房结If电流特异性抑制剂盐酸伊伐布雷定的研究进展

张玉英1,苏勤勇2,程国良2

流行病学研究显示,高静息状态心率是心血管病死亡和全因死亡率的危险和预测因子[1,2]。哥本哈根大学的研究表明:在尚未出现明显心脏病症状的中年人当中,心率的升高与死亡率增加、心血管疾病危险因素密切正相关[3]。心率达标可以作为冠心病优化药物治疗的新目标,有效控制心率有助于最大程度减少心肌缺血的发生,抑制过度激活的交感神经[4-6]。BEAUTIFUL试验也表明,对于慢性稳定型冠心病合并左室收缩功能障碍的患者,心率高于70 次/min者较低于70 次/min者有着更差的临床结局[7]。降低心率不仅可以控制心绞痛临床症状,而且可以改善冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、心衰患者的预后。

β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂是控制心率的常用药物,但由于其不良反应和禁忌症导致在临床应用中受到一定限制。盐酸伊伐布雷定由施维雅公司(Servier)研发,于2005年在欧洲上市,获批了心绞痛和慢性心衰适应症,2015年在美国获批慢性心衰适应症,拥有INITIATIVE,ASSOCIATE,BEAUTIFUL和SHIFT等多项大型循证证据支持,获得全球新药研发盖伦奖,拥有全球600万患者治疗数据与经验。它通过抑制If电流控制窦房结舒张去极化,实现了心率的调节作用[8]。相对于β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂,伊伐布雷定减慢的是窦性心率,无直接的负性肌力作用,因此能够提供更多的优势,为β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂不耐受的患者带来了新希望。

1 伊伐布雷定的作用机制、药动学、相互作用

1.1 作用机制[9]If电流是心脏动作电位4期内向电流,内流离子主要是钠离子,也有钾离子参与,是窦房结的主要起搏电流,决定着舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率,控制着连续动作电位之间的间隔,决定窦性心律的频率。伊伐布雷定以剂量依赖的方式抑制If电流,降低窦房结发放冲动的频率,从而减慢心率。在兔窦房结细胞中,伊伐布雷定对If的抑制具有很高的选择性,其抑制作用的半抑制浓度(IC50)为1.5~3.0 μM,对于Ik,ICaL和ICaT没有抑制作用。

1.2 药代动力学[10]吸收:空腹状态下,口服给药约1 h后伊伐布雷定能达到血药峰浓度。伊伐布雷定的绝对生物利用度大约为40%。

分布:血浆蛋白结合率约为70%,稳态时表观分布容积接近100 L。

代谢:在0.5~24 mg范围内,伊伐布雷定的药代动力学参数呈线性。在肝脏和消化道内,伊伐布雷定主要通过细胞色素P450 3A4发生氧化作用,主要的代谢产物为N-去甲基代谢物(S-18982),与伊伐布雷定发挥同样的药理作用(浓度约为母体化合物的40%)。S-18982代谢同样经CYP 3A4代谢。伊伐布雷定在血浆中的消除半衰期为2 h,有效半衰期约6 h。在对伊伐布雷定进行血药浓度检测时,也需对N-去甲基代谢物进行血药浓度检测。

排泄:伊伐布雷定的总清除率为24 L/h,肾脏消除率为4.2 L/h,尿液中约4%的口服伊伐布雷定。代谢物的排泄通过粪便和尿液排泄。

食物的影响:食物会增多伊伐布雷定和其代谢物S18982的药物浓度-时间曲线下面积(AUC),伊伐布雷定和S-18982的达峰时间(Cmax)分别增加为1.45倍和1.14倍。伊伐布雷定最大峰浓度相比禁食推迟了15~45 min,S18982的达峰时间推迟了45 min~2 h。伊伐布雷定在大多数临床试验中都是随餐服用,包括临床试验的关键转变。

1.3 药物相互作用[11]伊伐布雷定通常不能与延长QT间期的药物合用。伊伐布雷定可被细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢,故不能与此酶抑制剂合用,包括抗真菌药(如酮康唑和伊曲康唑)、大环内酯类抗菌药(如克拉霉素)、HIV-蛋白酶抑制剂(如奈非那韦、利托那韦和奈法咗酮)。也不建议使用中效CYP3A4抑制剂地尔硫卓和维拉帕米,因其与伊伐布雷定过多接触后可造成额外的心率减慢。伊伐布雷定与其它中效抑制剂(如氟康唑)合用时也应谨慎,首次给药减量,2.5 mg,2/d,同时监测心律,限制葡萄柚汁的摄入。

使用CYP3A4诱导剂(如利福平和苯妥英钠)时,伊伐布雷定的量应增加。圣约翰草可使伊伐布雷定浓度降低一半,故应限制其使用。

2 伊伐布雷定的药理、毒理

2.1 药理 伊伐布雷定和18种细胞表面受体的结合试验表明,其和肾上腺素受体、五羟色胺受体、中枢苯二氮卓受体、多巴胺受体、腺苷酸受体、组胺、GABA受体、μ阿片受体、毒蕈碱胆碱能受体及钙通道的二氢结合位点都没有亲和力。

在离体的开放膜系统中,观察到伊伐布雷定和L型Ca2+通道的苯烷胺结合位点以及电压依赖的Na+通道的亲和力较低,但是在更明确的电生理研究中没有得到证实(微电极/膜片钳)[10]。

伊伐布雷定能轻微延长(<10%,在最高浓度10 μM时)豚鼠乳突状肌的动作电位时程。3和10 μM的伊伐布雷定(相当于患者每次服用7.5 mg,每日两次剂量所达到血药浓度的150倍)轻微增加(14%~46%)兔浦肯野纤维动作电位,而浓度为10 μM时,犬浦肯野纤维的动作电位也未受到影响。HERG通道测试结果表明,当伊伐布雷定IC50为4.85 μM和15.8 μM时(约相当于患者每次服用7.5 mg,每日两次剂量所达到血药浓度的70倍和900倍),伊伐布雷定阻断快速激活整流钾电流(IKr)呈浓度相关,如果考虑到未结合的血浆蛋白部分(30%),这个比率大约相当于244倍。伊伐布雷定对缓慢激活整流钾电流(IKs)没有影响。

Beagle犬连续5 d多次口服伊伐布雷定,其剂量为每次0.5~1.5 mg/kg,2/d,心电图分析发现,伊伐布雷定对QTc或者QT/PR没有明显的影响。

2.2 毒理[12]

2.2.1 安全药理学研究 伊伐布雷定对呼吸和中枢神经系统无明显的影响,长期应用时可引起心率过缓。

2.2.2 急性毒性研究(表1)。

表1 急性毒性结果

2.2.3 长期毒性研究 在大鼠中进行了6个口服给药研究[剂量:(2.8~223.0)mg/(kg·d),3个4周的研究,1个13周的研究,1个26周的研究和1个1年的研究]和1个静脉给药研究[剂量:(2.3~3.7)mg/(kg·d),时间为4个周]。在狗中进行了4项口服给药研究[剂量:(2.0~42.0)mg/(kg·d),包括一个为期4周的研究,一个13周的研究,一个26周的研究和一个1年的研究]和两项静脉给药研究[剂量从(1.9~70.0)mg/(kg·d),时间均为4周]。在为期4、13、26周的研究中,其最大无作用剂量NOEL/NOAEL为(6.0~7.0)mg/(kg·d)。药物暴露量大约为人最大用药剂量(2/d,每次7.5 mg)的2倍(雄性)或者9倍(雌性)。而在为期1年的大鼠研究中,不能确定最大无作用剂量,因为在最低剂量6.0 mg/(kg·d)时出现肉眼可观察到的效应,这大约相当于最大治疗剂量的4倍(雄性)或10倍(雌性)。

在对犬的试验中,伊伐布雷定平均血浆Cmax达到人血浆Cmax(2/d,每次7.5 mg)的20倍以上时[3.0 mg/(kg·d),为期13周的研究],与治疗相关的心电图(ECG)变化有窦性心动过缓、窦房传导阻滞、窦房结停止、一度和二度房室传导阻滞;当平均血浆Cmax达到至少人最大剂量(2/d,每次7.5 mg)的80倍时,出现室性逸搏复合征和心房早搏或心室早搏。在恢复期没有发现有与治疗相关的ECG改变。在Cmax水平没有发现对QTc产生影响。

在犬中进行的为期12个月的重复给药[2.0、7.0或24.0 mg/(kg·d)]研究中,进行了视网膜电图(ERG)的检测。在6和12个月时,锥状体系统发生ERG改变,其暴露量和人的相似,在停止用药后一星期和接下来的时期内(11周)这些改变可逆性的恢复。对于杆状体系统,仅在起初的几分钟内发现暗适应受到影响。随着继续用药,ERG的改变没有趋向于更坏,并且在停药后一星期内可逆性的恢复。对犬为期一年的试验中,其暴露量大约是人用药剂量(2/d,每次5.0 mg或每次7.5 mg)的50~70倍,结果用检眼镜检查没有发现改变,用光镜或透射电子显微镜观察也没有病理学改变。并且在利用其它种属动物进行的其它研究中,未发现其它光镜下的改变,也无组织学。

在大鼠和犬中进行的研究中,药物表现出许多微小的效应,在治疗剂量下这些作用与人类没有关联。胸腺萎缩和/或淋巴细胞减少偶有报道。这些改变发生频率较低、也不连续(在12个大鼠的研究中有1个出现,在9个犬的研究中有1个出现),并且出现在高剂量组,更长期的试验没有对这些变化进一步确证,和功能性的免疫毒性没有联系。

2.2.4 致突变 对按照ICH指导原则进行的一系列体内和体外基因毒性试验的数据分析,没有证据表明伊伐布雷定有致突变的能力,也没有相关的染色体断裂作用。

2.2.5 生殖毒性研究 伊伐布雷定对雄性和雌性大鼠的生育能力没有影响,对大鼠和兔子具有胚胎毒性和致畸毒性。伊伐布雷定对大鼠的胚胎毒性影响包括子宫内死亡和出生后死亡数量的相对增加,在暴露剂量水平(接近患者的治疗剂量)时对大鼠心脏具有致畸作用。在三个分开的试验中,三只分别来自三窝的兔子胎儿,两只出现先天性缺趾副作用,这些胎儿的母亲给予了相当于人类系统暴露量(AUC)21倍剂量的伊伐布雷定。子宫内死亡率和新生胎儿死亡率与潜在致命的心脏畸形有关,一些出生之后就死亡的幼仔存在心脏间隔缺陷也说明了这一点。鉴于数据有限,同时考虑到伊伐布雷定有转移到胎盘和通过乳汁排泄的潜在可能,妊娠期和哺乳期禁用伊伐布雷定。

2.2.6 致癌性研究 在小鼠和大鼠中进行超过104周的致癌试验,没有证据表明伊伐布雷定与癌症发生率具有相关性。

3 伊伐布雷定的临床研究

3.1 INITIATIVE研究[13]该研究的主要目的是比较伊伐布雷定和阿替洛尔的抗心绞痛和抗心肌缺血作用。该研究为双盲、随机、对照试验,939例稳定型心绞痛(至少三个月)或有冠状动脉病史的患者,被随机分为接伊伐布雷定组(5.0 mg,2/d)和阿替洛尔组(50.0 mg,1/d),连续4周。一个月后,伊伐布雷定组剂量调至7.5 mg 或10.0 mg(2/ d),阿替洛尔组剂量调制100.0 mg(1/d)。基线、4 w和16 w时,患者进行踏板运动试验。16 w时,伊伐布雷定和阿替洛尔均可显著增加运动耐量时间(伊伐布雷定7.5 mg:129.0 s vs. 86.8 s;伊伐布雷定10.0 mg:118.8 s vs. 91.7 s;阿替洛尔100.0 mg:133.4 s vs 78.8 s)。研究表明伊伐布雷定与阿替洛尔对于改善心绞痛患者症状及心肌缺血同样有效。

3.2 BEAUTIFUL研究[7]该项研究为一项随机、双盲、安慰剂对照试验,自2004~2006年一共纳入33个国家的12 473例患者。这些患者均为冠心病且左室射血分数<40%。在标准的心血管治疗药物的基础上,5479例患者接受伊伐布雷定5.0 mg,调整剂量为7.5 mg,2/d,而对照组的5438例患者则接受安慰剂治疗。研究主要终点指标包括心血管死亡、因急性心肌梗死而入院以及新发心力衰竭或心力衰竭加重。在基线条件下,患者平均心率为(71.6±9.9)次/min,平均随访期为19(16~24)月。12个月时,相对于对照组,伊伐布雷定可降低心率6 次/min。大部分患者(87%)除了研究药物之外还采用了β-受体阻滞剂。与对照组相比,伊伐布雷定对一级复合终点事件(心血管死亡、因急性心肌梗塞和心力衰竭住院)和不良反应均没有差异。但是,在亚组分析(基线心率超过70 次/min的患者)中,虽然伊伐布雷定不影响一级终点指标的发生率,但是可以显著的减少次要指标:因致命和非致命性心梗而住院的风险机率显著降低36%(P=0.001),冠状血管再生的风险降低了30%(P=0.016)。伊伐布雷定降低心率但不能改善冠心病和左室收缩功能患者的主要心血管终点,但可减少心率>70 次/min的冠心病患者的心血管终点事件的发生率。

3.3 ASSOCIATE研究[14]ASSOCIATE研究为评价伊伐布雷定对稳定性心绞痛患者的抗心绞痛和抗缺血作用的双盲、随机、安慰剂对照的多中心临床试验,共有889例之前服用过阿替洛尔的心绞痛患者入组,随机分为伊伐布雷定组和安慰剂组,伊伐布雷定组5.0 mg、2/d,口服2个月,之后增加到7.5 mg、2/d,继续服用2个月,在2~4个月时进行运动试验。研究表明,在阿替洛尔(每日50.0 mg口服剂量)的基础上,伊伐布雷定在药物浓度低谷期时,对患者的所有运动耐量参数都有额外益处。这项试验的结果具有特殊意义,因为为了充分控制患者的心绞痛发作,尽管联合疗法已被广泛用,但临床试验并未获得一致的结果。

3.4 RIVIERA研究[15]RIVIERA研究为评价伊伐布雷定对急性冠脉综合征患者高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平的影响,研究为随机、双盲、安慰剂对照试验,入组1270例住院的非ST段抬高的急性冠脉综合征患者(ACS)。研究表明,ACS患者入院后立即给予伊伐布雷定治疗,能够显著降低血清hs-CRP水平并改善ACS患者心血管方面的预后。

3.5 SHIFT研究[16]SHIFT研究(伊伐布雷定治疗收缩功能不全型心力衰竭)主要目的是评价伊伐布雷定能否改善心衰患者的预后。该项研究为随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心研究,6505例收缩性心衰患者(左室射血分数≤35%,心率≥70 次/min,服用β受体阻滞剂如果耐受)随机分为伊伐布雷定组(3241例)和安慰剂组(3264例),平均随访时间为22.9个月。主要复合终点包括心血管死亡和心衰恶化住院。研究表明伊伐布雷定在试验的一级终点心血管死亡和心力衰竭住院率上取得了下降18%和26%的结果,与对照组相比有显著性差异。试验表明在β受体阻滞剂治疗的基础上加用伊伐布雷定,可进一步改善心衰患者的临床预后,并且证实在心血管疾病中心率的重要性。

3.6 SIGNIFY研究[17]SIGNIFY(评价If抑制剂伊伐布雷定对冠心病患者发病率和死亡率益处的研究)是一项纳入>19 000例稳定型冠状动脉疾病患者的研究,在试验第3个月评估,与安慰剂相比伊伐布雷定可使患者心率平均下降10次/分钟。在28个月时,伊伐布雷定组和安慰剂组主要终点(心血管死亡或非致死性心肌梗死)发生率分别为6.8%和6.4%(P=0.20);两组主要终点组分无显著差异。在对12 049例CCS分级≥2级患者的亚组分析中,伊伐布雷定和安慰剂组主要终点事件发生率分别为7.6%和6.5%(HR 1.18,95%CI:1.03~1.35,交互P=0.02)。在对7053例CCS分级为1级或无症状患者的分析中,伊伐布雷定和安慰剂组无显著差异。心率、心肌梗死史、血运重建病史、应用β阻滞剂与预后之间也无显著相互作用。主要结果显示,与标准治疗组相比,进一步降低心率至55~60 次/min,未进一步改善左心功能正常的稳定性冠心病患者预后。与安慰剂相比,在无临床心衰症状的稳定性冠心病患者中,伊伐布雷定不能降低主要终点事件(心血管死亡和非致死性心肌梗死)风险[风险比(HR)1.08,P=0.20],且心动过缓发生率升高;在有心绞痛的亚组[加拿大心血管病学会(CCS)分级≥Ⅱ]上述风险升高(HR=1.18,P=0.018),症状有所改善。

3.7 MODIfY研究[18]MODIfY研究(伊伐布雷定减慢多器官功能障患者的心率)是一项单中心、开放、随机、双臂的Ⅱ期临床试验。该项研究主要目的是观察伊伐布雷定能否能够减慢多器官功能障碍(MODS)患者的快速心率。随机选择70例诊断为MODS并且心率增快(窦性心律,HR≥90 次/min)、有β-受体阻滞剂禁忌证的患者。主要研究终点为在4 d内至少降低10 次/min的患者的比例。随访6个月。该研究开始于2010年5月,但到现在为止研究结果还未公布。这也是伊伐布雷定第一次作为单纯降低心率的药物用于MODS患者。

4 小结

伊伐布雷定对动脉粥样硬化性心血管病、心力衰竭患者的临床症状以及预后有明确的改善作用,对快速型心律失常也有明确的疗效。该药安全性相对较高,长期应用不增加全因死亡率。相对于β受体阻滞剂和非二氢吡啶钙离子拮抗剂,伊伐布雷定选择性作用于窦房结,不影响房室传导、无负性肌力作用,也无潜在诱发哮喘的副作用,尤其适用于对β受体阻滞剂及非二氢吡啶钙离子拮抗剂禁忌症或不能耐受的哮喘或左室功能不全的患者。大量证据显示,心率增高是心力衰竭、冠心病以及高血压患者的重要风险标志[19]。尽管之前很多的大型临床试验(BEAUTIFUL、SHIFT等)已经证实伊伐布雷定减慢心率以及改善心衰患者的预后,但是SIGNIFY研究又给我们带来新的困扰,希望伊伐布雷定能够进行更多的临床研究,能够更好的了解该药物的作用,为伊伐布雷定更好的用于临床提供更多的证据。

[1] 吴龙梅,李俊峡. 心力衰竭患者的心率管理[J]. 中国循证心血管医学杂志,2014,6(2):239-40.

[2] 何海潇,郭晓曦. 伊伐布雷定与心血管系统疾病[J]. 心血管病学进展,2012,33(6):792-6.

[3] Johansen1 CD,Olsen1 RH,Pedersen LR,et al. Resting,night-time,and 24h heart rate as markers of cardiovascular risk in middle-aged and elderly men and women with no apparent heart disease[J]. European Heart Journal,2013,34(23):1732-9.

[4] 程燕,王利敏,孙尧. 老年冠心病合并心率变异性异常患者危险因素分析[J]. 中国循证心血管医学杂志,2015,7(4):508-14.

[5] 朱绍民,张庆,程真霞. 冠心病与静息心率相关性研究[J]. 中国现代药物应用,2012,6(1):44-5.

[6] 沈艳芳,蒋学俊,雷玉华,等. 冠心病患者心率变异性特点分析[J].中国循证心血管医学杂志,2014,6(3):302-5.

[7] Fox K,Ford I,Steg PG,et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial[J]. Lancet,2008,372(9641):817-21.

[8] 张明惠. 新型控制心率药物伊伐布雷定临床应用研究进展[J]. 临床荟萃,2011,26(2):1919-21.

[9] 钟丽球,黎艺毅. 伊伐布雷定在慢性心力衰竭治疗中的应用[J]. 河北医药,2016,38(5):756-8.

[10] 郭继鸿. 新药伊伐布雷定[J]. 临床心电学杂志,2016,25(6):453-61.

[11] European Public Assessment Report(EPAR): Scientific discussion for Procoralan. London: EMEA,2005.

[12] Center for Drug Evaluation and Research. Pharmacology Reviews: Ivabradine: Pharmacology/Toxicity Review and Evaluation,2014.

[13] Tardif JC,Ford I,Tendera M,et al. Efficacy of ivabradine,a new selective If inhibitor,compared with atenolol in patients with chronic stable angina[J]. Eur Heart J, 2005, 26(23):2529-36.

[14] Tardif JC,Ponikowski P,Kahan T. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving β-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial[J]. Eur Heart J,2009,30(5):540-8.

[15] Dominguez-Rodriguez A,Fard SS,Abreu-Gonzalez P,et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of ivabradine in patients with acute coronary syndrome: effects of the If current inhibitor ivabradine on reduction of inflammation markers in patients with acute coronary syndrome--RIVIERA trial study design and rationale[J]. Cardiovasc Drugs Ther,2009,23(3):243-7.

[16] Swedberg K,Komajda M,Bohm M,et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study[J]. Lancet,2010,376(9744):875-85.

[17] Kim Fox,Ian Ford,Philippe Gabriel Steg,et al. Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease without Clinical Heart Failure[J]. The New England Journal of Medicine,2014,371(12):1091-9.

[18] Nuding S,Ebelt H,Hoke RS,et al. Reducing elevated heart rate in patients with multiple organ dysfunction syndrome by the I (f) (funny channel current) inhibitor ivabradine: MODI (f)Y trial[J]. Clin Res Cardiol,2011,100(3):915-23.

[19] 刘艳霞,王祖禄. 伊伐布雷定研究进展[J]. 心血管康复医学杂志, 2010,19(5):562-5.

本文编辑:李丹花,田国祥

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