伊伐布雷定在心血管疾病中应用的研究进展

阳慧 苏雨江 钟江华

综 述

伊伐布雷定在心血管疾病中应用的研究进展

阳慧 苏雨江 钟江华

作者单位：570208 海南省海口市，海口市人民医院湘雅医学院附属海口医院心血管内科（阳慧、钟江华），科教科（苏雨江）

伊伐布雷定； 心血管疾病； 心力衰竭； 冠状动脉疾病； 心律失常

近半个世纪以来，由于人口老龄化的发展、生活方式的改变、生活水平的提高，人群心血管疾病的发病率、致残率及死亡率迅速增加。研究表明，在心血管疾病的病理生理变化过程中，静息心率是其预后的独立影响因素。因此，降低心率可减少心血管不良事件和猝死，改善预后。目前在临床中，降低心率主要有β受体阻滞剂及钙离子通道拮抗剂这两类药物，因它们存在不同程度的副作用，如负性肌力作用、心脏外的影响，部分患者不能耐受而限制使用。伊伐布雷定作为高选择性If离子流抑制剂，在应用时具有其独特优势。

1 伊伐布雷定的作用机制及特征

研究显示，心血管疾病患者的静息心率加快是重要的危险因子，与死亡率成正比，严重影响人们的生活质量，因此，减慢静息心率可明显提高患者生存期和生活质量，改善预后。在心脏传导系统中，影响心率的关键因素是舒张期自动去极化的具有自律性的心肌细胞，包括窦房结、房室结、希氏束和浦肯野纤维细胞等。在正常情况下，窦房结控制着心脏的生理性起搏，决定心脏的搏动次数，而心率的快慢主要受窦房结细胞自动去极化频率的影响。当自动去极化达到一定阈值，产生一次动作电位。然而，自动去极化速率受到钠、钾、钙离子跨膜运动时F通道的If电流的影响，该通道可因细胞内磷酸腺苷的循环及细胞膜超极化而被激活，因此，If离子流抑制剂可减慢心率。伊伐布雷定以选择性结合的方式，从细胞内侧进入“开放性”F通道，与特异性位点相结合，阻碍If离子流的跨膜转运，延缓舒张期的主动除极速度，增大窦房结两次动作电位间的时间窗，确保单纯抑制心脏跳动频率，特异性阻断If电流，从而降低窦房结的自律性而不影响心肌收缩力、心肌细胞传导及心室复极。这种不影响心功能同时减慢心率的独特作用方式，使药物的临床疗效得到发挥。近年来研究[1]认为，伊伐布雷定可延长左心室的舒张时间，增加左室容量，同时也可改善心房电机械功能。此外还发现，伊伐布雷定可减少猪急性心肌梗死面积，减少缺血再灌注损伤，提高心室肌细胞的存活率，可能通过降低线粒体中活性氧的生成，增加ATP的生成发挥作用[2]。SHIFT研究认为，将伊伐布雷定的治疗剂量减半，不能达到理想的效果，在未剔除窦房结自动去极化及完整动作电位影响的前提下，其具有减慢心肌细胞收缩速度的潜力，但尚需进一步的基础研究证实。

伊伐布雷定药效发挥取决于其剂量的依从性和较高的基础心率下被激活的窦房结活动。此外，它还受浓度和电压梯度影响。在除极时作用时增强，在超极化状态时作用减弱。在正常的生理性体液环境下，伊伐布雷定携带正电荷，在除极状态下与转运的离子产生静电作用，进入结合位点；而在超极化时，离子流出细胞，伊伐布雷定则不能被结合。

通过药理学、药物代谢动力学、不良反应回馈研究发现，伊伐布雷定较常见的副作用为窦性心动过缓、新发心房颤动、光幻觉、视物模糊，使用时应密切监测心率。伊伐布雷定目前主要作为口服药物，在血液中清除的半衰期为6 h，给药频次为每天2次。此外，伊伐布雷定代谢受细胞色素P450 3A4酶抑制剂诱导的影响，联合使用可降低血药浓度。

2 伊伐布雷定与心衰

在近30年间，心力衰竭（心衰）的治疗取得重大发展，然而其住院率和死亡率并未降低反而升高。心力衰竭时患者往往伴有心率增快，对于心衰患者心率快被认为是死亡和其他预后不良的独立影响因素，因此，控制心率是治疗心衰的一个重要目标。优化抗心衰治疗时应该控制好心率，然而目前广泛应用的钙拮抗剂和β受体阻滞剂，许多患者因出现低血压、负性肌力等状况而不能耐受。基于减慢心率减少心肌耗氧是抗心衰的基础，伊伐布雷定应运而生。其为选择性If电流抑制剂，单纯减缓心率，改善左心室重构，改善生活质量，对血压、心肌收缩力均无明显影响，耐受性良好，不良反应相对较少，目前已作为抗心衰药物的重要补充[3]。心衰患者的静息心率、低收缩压与预后不良密切相关。伊伐布雷定已被证明可以改善慢性重度心力衰竭患者症状，降低患者的住院率和死亡率，改善预后。通过分析患者口服8个月伊伐布雷定的治疗效果，研究其24 h动态心电图中白天、夜间及静息心率，结果表明伊伐布雷定能安全、有效地降低心率，改善心力衰竭患者的心率变异性，而不引起显著的心动过缓、室性心律失常或室上性心律失常[4,5]。在BEAUTIFUL研究中，心率＞70次/min时，伊伐布雷定对射血分数降低的慢性心衰患者疗效更好。SHIFT研究发现，伊伐布雷定治疗静息心率较高、射血分数较低（射血分数＜35%）的恶化性心衰患者安全有效，可降低死亡率和住院率，改善左心室收缩功能，且可独立改善患者预后[6]。因此，2012欧洲心脏病学会指南提出，对于一个持续心率快的心衰患者，尽管给予循证医学剂量的β受体阻滞剂治疗，仍应考虑使用伊伐布雷定，以降低心衰住院的风险。目前，伊伐布雷定经美国食品和药物管理局批准，可应用于症状性慢性心衰、左室射血分数≤35%、窦性心律≥70次/min的患者。

研究表明，急性心力衰竭患者也可从伊伐布雷定治疗中获益，安全性好，无明显不良反应。在急性期，因氧化应激、心肌耗氧增加、交感神经系统兴奋、儿茶酚胺大量释放引起心动过速，而β受体阻滞剂禁用于心源性休克、严重的充血性心衰、支气管哮喘等患者。研究结果显示，在心脏ICU住院的急性心衰窦性心律患者，心率＞70次/min，在第一个24 h，使用伊伐布雷定的患者没有严重的心动过缓或低血压发作记录，6 h后心率减少10次/min（P＜0.01）、24 h减少 11次/min（P=0.004）、出院时减少19次（P＜0.01），均具有统计学意义。因此伊伐布雷定对急性心衰所致的心率降低具有很好的耐受性，当然这需要更多随机、双盲、临床试验证实[7]。Hidalgo等[8]认为，住院的急性心力衰竭（左室射血分数＜40%）窦性心律患者，心率＞70次/min，联合应用伊伐布雷定和β受体阻滞剂（干预组）与单独使用β受体阻滞剂（对照组）比较，在28 d和出院后1个月心率明显下降，治疗4个月后左室射血分数和脑钠肽水平下降均存在显著差异，而干预组和对照组的再住院率及死亡率没有明显差别，没有发现严重的副作用。

此外，使用伊伐布雷定可提高心衰患者生活质量，远期应用可降低医疗成本。在临床实践中，尽管使用最大耐受治疗剂量的β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、盐皮质激素受体拮抗剂，窦性心率仍≥70次/min、症状持续的心衰患者，加伊伐布雷定，具有良好的耐受性，且安全、有效，可明显改善预后、左心室的结构和功能、运动耐力及生活质量[9]。在短期内，它可改善心力衰竭患者的收缩功能，改善生活质量[10]。伊伐布雷定作为减慢心率药物被批准用于降低心力衰竭恶化患者的住院风险，经过10年期的成本效益转换模型计算，从长远上考虑伊伐布雷定可通过降低危险比、住院率、死亡率、不良事件发生率等，节省成本，提高临床疗效[11]。

3 伊伐布雷定与冠心病

心率是心肌耗氧的基本决定因素，心率增加可促进动脉粥样硬化过程和内皮功能障碍，是冠状动脉疾病和心脏衰竭的重要病理生理表现。伊伐布雷定选择性和特异性抑制窦房结If电流，减慢心率而不影响血流动力学。它可单独使用或联合β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等抗心绞痛药物，发挥或者增强疗效。大多数指南建议伊伐布雷定治疗作为最后的抗心绞痛药物控制心率过快患者的症状。药理研究表明，大多数冠心病患者增加伊伐布雷定治疗后可获益[12]。伊伐布雷定可增加心脏舒张期灌注时间，改善缺血心肌的能量代谢，从而改善症状[13]。在稳定型冠心病患者中，使用伊伐布雷定组患者可增加中心收缩压、每搏输出量，减慢心率，减少心绞痛发作[14,15]。通过探索伊伐布雷定对心绞痛患者生活质量的影响，表明其生活质量有明显改善，心绞痛发作次数显著减少（P=0.034）[16]。

与其他减慢心率药物相比，伊伐布雷定可以更好地改善稳定型冠心病患者的症状及功能，耐受性及安全性良好。在稳定型冠状动脉疾病患者中，接受伊伐布雷定治疗的患者可能会出现心动过缓、新发房颤等风险，然而与对照组比较，其心血管不良事件和死亡率并未受影响[17]。伊伐布雷定可以改善稳定型冠心病患者冠状动脉血流储备，与比索洛尔组相比，冠脉血液流速显著增加，这可能与舒张期灌注时间、等容舒张、舒张末期压力改善有关[18]。联合伊伐布雷定和培哚普利治疗与美托洛尔相比，可以改善冠心病及高血压患者的血管内皮功能及血流速度，改善血管舒张和收缩功能[19]。然而，Cammarano等[20]通过随机双盲、安慰剂和对照组试验研究发现，稳定型冠心病患者使用伊伐布雷定后对死亡率、心血管疾病不良事件无明显影响，反而存在特定的药物副作用，包括新发心房颤动、心动过缓、光幻觉、视力模糊，认为无心衰的稳定型冠心病患者非选择性地使用伊伐布雷定没有证据支持。

4 伊伐布雷定与心律失常

窦性心律失常包括正常窦性心动过速、异常窦性心动过速、体位综合征、窦房结折返性心动过速。目前，对于窦性快速性心律失常患者，主要应用β受体阻滞剂和钙拮抗剂治疗，因存在不同程度的副作用及禁忌证而受限制，独立减慢窦性心率的伊伐布雷定可能在这方面具有独特优势。

研究表明，伊伐布雷定可显著降低快速性房性心律失常患者的心率，其可能对治疗自律性增强的室上性快速心律失常患者是有用的[21]。先天性交界性异位心动过速的治疗通常是很有挑战性的，结合2种或2种以上抗心律失常药物疗效仍然不佳，通过伊伐布雷定辅助治疗，患者心率可得到安全有效控制[22]。此外，伊伐布雷定通过降低心率和抑制儿茶酚胺释放，可减少围手术期心房牵张及术后心律失常[23]。

5 伊伐布雷定与心脏移植

永久性窦性心动过速的心脏移植患者使用伊伐布雷定，可改善心肺功能，且安全有效。通过回顾性分析伊伐布雷定对永久性窦性心动过速的心脏移植患者心肺功能的影响，结果发现，其心率明显下降，静息血压没有受到影响，左心室（左室）舒张末期后壁厚度、左室质量和左室质量指数明显下降[24]。而对心脏移植永久性窦性心动过速，有β受体阻滞剂禁忌证或不能耐受患者，应用伊伐布雷定治疗，通过48个月随访研究，静息心率明显降低，从（106.8±9.2）次/min的基线下降到（82.1±11.8）次/min，对血压没有影响，延长的校正QT间期（QTc间期）从（469.4±29.5）ms下降到（444.3±33.1）ms。因此，对心脏移植患者，伊伐布雷定亦是一种安全、可行的治疗选择[25]。

6 伊伐布雷定与血压

目前研究认为，伊伐布雷定可改善高血压患者的心脏收缩和舒张功能，对患者中心动脉血压影响尚无定论，而对肱动脉血压无明显影响。Dillinger等[26]的研究表明，使用伊伐布雷定可以显著延长患者舒张期灌注时间和心肌灌注指数，不会增加中心动脉血压。另一研究则表明，稳定型冠心病患者使用伊伐布雷定后，通过左心导管测量，与对照组相比，可一定程度增加中心动脉压，从（129±22）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）提高到（140±26）mm Hg（P=0.02），这可能与心率减慢后心输出量增加有关[27]。在实验猪慢性高血压模型中，伊伐布雷定通过心率的降低，改善心脏等容收缩，使其在休息和应激状态下都适应生理性心脏周期，最终有利于心室充盈[28,29]。依据SHIFT研究，使用伊伐布雷定后患者肱动脉血压无明显下降，安全性良好。将慢性心衰患者按不同血压分为收缩压＜115 mm Hg组、115 mm Hg≤收缩压＜130 mm Hg组和收缩压≥130 mm Hg组，使用伊伐布雷定后心血管不良事件没有明显差别，安全性无明显差异，表明不同血压的患者使用伊伐布雷定后血压未受影响，安全性良好[30]。

此外研究认为，使用伊伐布雷定治疗肺动脉高压，可改善降低肺动脉压力，改善患者症状，延缓病程发展[31,32]。

7 总结与展望

综上所述，心率与心血管疾病关系密切。越来越多的循证医学证据支持伊伐布雷定对心血管疾病的疗效，但仍有待于相关的临床大数据研究资料证明。随着进一步深入探索，相信对伊伐布雷定临床广泛使用会有更多证据支持，为临床医生诊治疾病提供更广阔的选择。

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Progress of Ivabradine application in cardiovascular disease

Ivabradine； Cardiovascular disease； Heart failure； Coronary heart disease； Arrhythmia

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．02．004

R54

A

1672-5301（2017）02-0108-05

2016-07-02）