德尔菲法研究光学矫正用软性亲水接触镜临床试验主要指标及非劣效界值

苏州大学医学部公共卫生学院流行病与卫生统计学系(215123)　

蓝　蕾　黄菲菲　陈　趣　沈月平△

【提　要】　目的　通过问卷征询专家意见,研究光学矫正用软性亲水接触镜临床试验的主要指标,并估算其非劣效界值。方法　采用德尔菲法,通过两轮问卷征询眼科临床专家的意见。问卷数据均建立EpiData数据库导入SAS 9.3进行统计分析,历史数据的meta分析则用Stata 12.0进行。结果　两轮的专家积极系数分别为100%和93.75%;协调系数分别为0.354和0.517,均有统计学意义;专家权威系数的总平均得分为0.87±0.12。第一轮,校正评分均数最高的3项二级疗效性指标分别为矫正视力、视力稳定性和视力清晰程度,3项二级安全性指标则为角膜缘充血、角膜点状染色和角膜水肿;第二轮,估算的非劣效界值分别为矫正视力(-9.25%)、视力稳定性(-8.91%)、视力清晰程度(-8.80%)、角膜缘充血(-10.93%)、角膜点状染色(-8.95%)和角膜水肿(-8.34%)。结论　光学矫正用软性亲水接触镜临床试验的主要指标有矫正视力、视力清晰程度、视力稳定性、角膜缘充血、角膜点状染色和角膜水肿;各主要指标的非劣效界值估算值均在-11%～-8%范围内,且不同指标存在一定的差异。考虑到临床实际,酌情将非劣效界值制定为-12%～-10%更为合理可行。

角膜接触镜(contact lenses)由捷克斯洛伐克化学家Otto Wichterle 1960年发明[1],是一种技术性能要求很高的植入型医疗器械产品,目前深受广大消费者喜爱。光学矫正用软性亲水接触镜(soft hydrogel contact lenses)作为接触镜中较普及的一种,由于其使用安全方便及性价比高,在国内隐形眼镜市场所占比例已达95%左右[2]。随着软镜在人群中的广泛应用,不良事件的报道逐年增多,严重时可导致永久视力损害、白内障等并发症[3-4]。究其原因,与上市前临床试验中存在的问题不无关联。

目前关于角膜接触镜,国内现行的有5项国家标准和2项行业标准。然而,除了《YY 0477-2004角膜塑形用硬性透气接触镜》列出了裂隙灯检查评分系统外,其他均未明确涉及临床试验的规定。我国的医疗器械技术审评中心(center for medical device evaluation CFDA,CMDE)于2015年9月28日发布了《软性接触镜上市前临床试验指导原则(征求意见稿)》,该稿指出“戴镜有效率”为主要评价指标,并提供了部分观察指标作为参考,却仍未规定其他主要指标及非劣效界值。国外有近80项标准,其中国际标准化组织(international organization for standardization,ISO)于2012年发布的《ISO 11980-2012 Ophthalmic optics,Contact lenses and contact lens care products,Guidance for clinical investigations》对角膜接触镜及其护理用品的临床调查作了较详细的指导和规定,包括纳入排除标准、样本含量的计算等等。但是,当前包括该标准在内的各项标准或指导原则并未对光学矫正用软性亲水接触镜临床试验的主要指标及其非劣效界值做出明确规定,国内外亦没有系统的研究报道。因此,亟需确定其主要指标及非劣效界值,并以此作为完善非劣效试验设计的科学依据。

资料与方法

1.专家的纳入标准

(1)来自三级甲等医院或眼专科医院;

(2)主要从事眼科临床医学工作;

(3)副高级以上职称,参与眼科临床工作不少于10年;

(4)主持过软性亲水接触镜临床试验工作,对各项指标充分了解。

2.专家咨询表设计内容

(1)第一轮问卷

①背景材料;

②专家的基本情况表;

③专家对各项二级指标相对重要程度的评分表,采用11分法评价;

④专家的权威程度自评表:包括专家对各项一级指标的熟悉程度和判断依据。前者采用6分法进行评估,后者采用3分法评价。(注:软镜的临床试验中,每项一级指标一般包括若干项二级指标,且分为疗效性指标和安全性指标两大类。)

(2)第二轮问卷

①背景材料;

②第一轮的反馈表:即对第一轮结果的说明,列出3项主要疗效性二级指标和3项主要安全性二级指标;

③专家对各项二级主要指标γ值的定量估计:γ值表示在非劣效试验中,试验组某项指标的疗效率或安全率应至少保证是阳性对照组的γ%,此时认为试验组该项指标符合非劣效要求。

3.统计分析内容及方法

问卷回收后建立EpiData数据库,双遍录入数据并行一致性检验。数据导入SAS 9.3进行统计分析,历史试验数据的meta分析则使用stata 12.0处理。两轮问卷的主要分析方法参照德尔菲法进行[5],分析项目包括专家的积极系数、专家的权威程度、专家意见的集中程度及协调程度等。

其中,第二轮非劣效界值的计算公式如下[6-7]:

结　　果

1.专家的基本情况

参与研究的眼科专家共16名,男性6名、女性10名,其中江苏省内14名,省外2名。专家包括4名主任医师和12名副主任医师。专家的平均年龄(42.29±5.14)岁,从事眼科医学平均年限为(16.71±7.39)年。

2.专家的积极系数

(1)第一轮发出20份问卷,回收20份,积极系数100%。最终纳入研究16份,剔除4份,剔除原因均为眼科医学工作年限少于10年。

(2)第二轮发出16份问卷,回收15份,有1名专家失访,积极系数93.75%。

3.专家的权威系数

经专家自评后,每位专家对各项一级试验指标的总平均权威评分为0.87±0.12(满分为0.95)。每位专家的权威均分中,最高为(0.95±0.00)分,最低为(0.68±0.19)分;各项一级指标的权威均分均在0.80分以上。

4.第一轮调查:确定主要指标

专家意见的集中程度包括满分频率、评分总和及校正评分均数(即经专家权威程度校正的评分均值),其中校正评分均数用于确定主要指标。

根据校正评分均数确定的3项主要二级疗效性指标为矫正视力、视力稳定性和视力清晰程度;3项主要二级安全性指标分别为角膜缘充血、角膜点状染色和角膜水肿。具体结果见表1、2。

5.第二轮调查:确定非劣效界值

(1)历史试验数据分析

第一轮确定的6项主要二级指标均为率指标。提取国内某隐形眼镜有限公司19项历史试验统计报告中关于该6项指标的数据,经meta分析后的结果见表3。

(2)γ值的定量估计及非劣效界值计算

表1　二级疗效性指标相对重要性的专家评估

表2　二级安全性指标相对重要性的专家评估

表3　历史试验数据的meta分析情况

*T、C分别代表试验组和对照组的合并率,SET、SEC分别代表试验组和对照组合并率的标准误

6.专家意见的协调程度

(1)变异系数CV

①专家对各指标相对重要性校正评分的CV:

疗效性指标的CV均值为(21.42±5.83),安全性指标的CV均值为(21.42±2.91)。具体见表1、2中“CV”项。

②专家对各主要指标γ值定量估计的CV:

γ值未校正时,主要疗效性指标的CV均值为(3.78±0.98),主要安全性指标的CV均值为(4.39±0.51);γ值经专家权威系数校正后,主要疗效性指标的CV均值为(7.61±0.36),主要安全性指标的CV均值为(11.56±0.34)。

(2)协调系数

两轮调查的协调系数分别为0.354和0.517,经多相关样本的秩和检验(χ2=43.69,P<0.05;χ2=65.33,P<0.05)均具有统计学意义。

表4　专家对主要二级指标的γ值的定量估计

讨　　论

首先,根据第一轮研究我们发现,光学矫正用软性亲水接触镜的3项主要疗效性二级指标为“矫正视力”、“视力清晰程度”、和“视力稳定性”,3项主要安全性二级指标为“角膜缘充血”、“角膜点状染色”和“角膜水肿”。由此看出,“矫正视力”是最重要的疗效性指标,这与国家的相关指导意见一致;重要的安全性指标则均为角膜相关指标,这可能是由于配戴者眼部的主要接触位置是角膜,故容易引起角膜损害[8]。专家意见变异系数较大的一级指标主要是“镜片表面特性”(包括二级指标“前表面吸湿度”、“前表面沉淀物”和“后表面沉淀物”)和“泪液评估”(包括二级指标“泪膜破裂时间”和“泪液分泌试验”),这些指标的相对重要性评分亦较低,可以考虑再次征询专家意见后进行调整或删除。

在随后的第二轮研究中,根据非劣效界值的结果发现,主要指标的非劣效界值介于-11%～-8%范围,这与各类非劣效研究中的主流参考值-10%相近[9-11],亦与目前国内软镜非劣效设计的主流界值差异较小(如-12%、-10%和-8%)。然而,根据矫正视力指标的非劣效界值估算试验样本量发现,样本总量约为280例(如果g=-0.08),而国内的试验样本一般不超过150例。通常临床试验的开展需要大量人力物力,样本量过大不仅会增加成本,也给随访带来难度,反而影响结果的稳健性。因此,在同时考虑临床实际和统计学意义的基础上,我们认为可以适当放宽非劣效界值,定为-12%～-10%更为合理可行。此外,研究结果表明不同指标的非劣效界值存在一定的差异,这与目前非劣效设计中只采用一个固定的界值相悖。实际上,不同指标由于上市时临床要求的不同,在设计之初可能需要设置不同的界值,这部分将来应作进一步的研究和讨论。

综上所述,本研究通过德尔菲法研究了光学矫正用软性亲水接触镜临床试验的主要指标及其非劣效界值。根据研究结果可知,主要指标包括矫正视力、视力稳定性、视力清晰程度、角膜缘充血、角膜点状染色和角膜水肿;非劣效界值的参考范围建议为-12%～-10%。本研究将为确定指标体系及非劣效试验设计规范提供专家依据和基础资料,亦对其相关临床试验指导原则的制定有一定的参考作用。