局部中晚期宫颈癌同步放化疗临床疗效及预后影响因素分析

熊慧，刘平，邹文，胡春宏

宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，其发病率占女性生殖道恶性肿瘤的半数以上，中国每年有（3～5）万妇女因宫颈癌死亡［1］。防癌普查未完全普及，致农村妇女发病率高于城市，这部分患者常在初次就诊时已发展为局部中晚期宫颈癌（Ⅱb～Ⅳa期）［2］。自美国国家癌症研究所（NCI）于1999年制定了以顺铂为基础的同步放化疗（CCRT）作为治疗局部中晚期宫颈癌方案以来，宫颈癌治疗疗效已逐步得到改观，CCRT现已成为我国中晚期宫颈癌的主要治疗方法。临床工作中仍有超过半数以上的Ⅲ、Ⅳ期宫颈癌患者即使得到最佳治疗仍然不能达到5年生存［3］。本研究对接受单纯放疗与CCRT治疗的局部中晚期宫颈癌患者进行回顾性分析，总结单纯放疗与CCRT的临床疗效及生存预后，同时探讨预后的影响因素。

本研究背景及创新点：

宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，但局部中晚期宫颈癌单纯放疗与同步放化疗的对比研究较少，本文总结其临床疗效及生存预后，发现同步放化疗比单纯放疗显示较明显的优势，急性毒副作用可耐受，远期毒副作用未明显增加。本研究旨在探讨同步放化疗模式下的预后影响因素，为临床诊疗工作提供帮助。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）初治患者；（2）宫颈活组织切片病理检查诊断为宫颈鳞癌、腺癌或腺鳞癌患者；（3）患者经两位临床妇科医生确定宫颈癌国际妇产科联盟（FIGO）临床分期，包括Ⅱa期但不宜手术的患者；（4）临床病理资料完整。排除标准：（1）合并有其他肿瘤病史的患者；（2）其他少见病理类型的宫颈癌如透明细胞癌等；（3）患者既往有过盆腔放疗史或全身化疗史。

1.2 临床资料 选取2008年9月—2013年12月中南大学湘雅二医院肿瘤科收治的经病理确诊，并接受放化疗的125例局部中晚期宫颈癌患者。年龄＜40岁9例（7.2%），40～60岁83例（66.4%），＞60岁33例（26.4%）；FIGO临床分期：Ⅱ期68例（54.4%），Ⅲ期53例（42.4%），Ⅳa期4例（3.2%）；病理类型：鳞癌115例（92.0%），腺癌8例（6.4%），腺鳞癌2例（1.6%）；肿瘤大小：＜4 cm 62例（49.6%），4～6 cm 59例（47.2%），＞6 cm 4例（3.2%）；分化程度：低分化34例（27.2%），中分化83例（66.4%），高分化8例（6.4%）；治疗前血红蛋白水平＜110 g/L 54例（43.2%），≥110 g/L 71例（56.8%）；有淋巴结转移8例（6.4%）；完成放疗总时间≤9周35例（28.0%），＞9周90例（72.0%）；腔内放疗源强≤5 ci 73例（58.4%），＞5 ci 52例（41.6%）。根据治疗分为单纯放疗27例（21.6%）（放疗组），CCRT 98例（78.4%）（CCRT组）。

1.3 放疗方案 6 MV-X线六角形大野（30 Gy/2 Gy/15 F），然后盆腔前后四野对穿照射（中间4×15 cm挡铅）至50 Gy/2 Gy/25 F；Ⅲb期患者可予以适当补量至56 Gy/2 Gy/28 F；有腹主动脉旁淋巴结转移者，加照腹主动脉旁野，剂量为40～50 Gy。192铱源γ射线腔内后装治疗剂量参考点：A点，剂量：600 c Gy/次，常规放疗加腔内后装治疗累计剂量约4 200 c Gy/7次，体外照射第一阶段结束后开始腔内后装治疗，频率为1次/周，体外放疗与腔内后装治疗交替进行。

1.4 CCRT方案 采用铂类两药方案同步化疗，多西他赛75 mg/m2，d1或紫杉醇135 mg/m2，d1，静脉滴注；奈达铂40 mg/m2，d1～3，卡铂d1，AUC（mg·ml-1·min-1）取值5，静脉滴注；常规化疗每周期间隔21 d，共行4～6个周期。

1.5 毒副作用 急性毒副作用按放射肿瘤协作组（RTOG）急性放射损伤分级标准评价，晚期毒副作用按RTOG/欧洲癌症研究中心（EORTC）晚期放射损伤分级方案评价［4］。

1.6 随访 所有患者出院后建议坚持门诊复查或有症状随时复诊，并定期每3个月随访，随访截至2016-03-01，共有125例患者入组并坚持随访，至末次随访时间，4例患者未完成随访，中位随访时间为39.6个月。记录患者1、3、5年生存率。总生存时间（OS）为患者入院之日起到末次随访时间或死亡时间的间隔月数。

1.7 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件包进行数据处理。计数资料比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；计量资料以（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析；以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank进行检验；多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存率 125例患者1、3、5年生存率分别为89.6%、74.4%、71.2%（见图1）。放疗组与CCRT组患者1、3、5年生存率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

图1 125例局部中晚期宫颈癌患者生存曲线Figure 1 Survival curve of 125 patients with local advanced cervical cancer

表1 放疗组与CCRT组患者1、3、5年生存率比较（%）Table 1 Comparison of 1-，3-，and 5-year survival rates of patients in the radiotherapy and CCRT groups

2.2 毒副作用发生情况

2.2.1 急性毒副作用 125例局部中晚期宫颈癌患者发生骨髓抑制54例（43.2%），其中Ⅰ度31例，Ⅱ度17例，Ⅲ度6例；胃肠道反应49例（39.2%），其中Ⅰ度25例，Ⅱ度21例，Ⅲ度3例；直肠反应39例（31.2%），其中Ⅰ度19例，Ⅱ度20例；泌尿生殖道反应11例（8.8%），其中Ⅰ度7例，Ⅱ度4例；阴道炎症8例（6.4%），其中Ⅰ度7例，Ⅱ度1例；盆腔积液3例（1.6%），其中Ⅰ度1例，Ⅱ度2例。放疗组与CCRT组患者骨髓抑制、胃肠道反应、直肠反应、泌尿生殖道反应、阴道炎症、盆腔积液发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

表2 放疗组与CCRT组患者急性毒副作用发生率比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of occurrence of acute toxicity and side effects in patients between the radiotherapy and CCRT groups

2.2.2 晚期毒副作用 125例局部中晚期宫颈癌患者发生放射性肠炎6例（4.8%），其中Ⅰ度4例，Ⅱ度1例，Ⅲ度1例；放射性膀胱炎3例（2.4%），其中Ⅰ度2例，Ⅱ度1例；下肢静脉栓塞1例（0.8%），为Ⅱ度。放疗组与CCRT组患者放射性肠炎、放射性膀胱炎、下肢静脉栓塞发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

表3 放疗组与CCRT组患者晚期毒副作用发生率比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of incidence rates of patients with advanced toxic side effects between the radiotherapy and CCRT groups

2.3 预后影响因素分析

2.3.1 单因素分析 不同年龄、病理类型、肿瘤大小、分化程度、有无淋巴结转移、腔内放疗源强的局部中晚期宫颈癌患者生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。不同FIGO临床分期、治疗前血红蛋白水平、完成放疗总时间、治疗方案的局部中晚期宫颈癌患者生存率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.3.2 FIGO临床分期对局部中晚期宫颈癌患者预后的影响 FIGO临床分期Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳa期局部中晚期宫颈癌患者总生存时间比较，差异有统计学意义（χ2=12.138，P=0.002，见图2）。

图2 不同FIGO临床分期局部中晚期宫颈癌患者总生存时间比较Figure 2 Comparison of overall survival rate among local advanced cervical cancer patients among FIGO stage Ⅱ，Ⅲ，and Ⅳ a

2.3.3 治疗前血红蛋白水平对局部中晚期宫颈癌患者预后的影响 治疗前血红蛋白水平＜110 g/L与≥110 g/L局部中晚期宫颈癌患者总生存时间比较，差异有统计学意义（χ2=6.680，P=0.011，见图3）。

2.3.4 放疗完成总时间对局部中晚期宫颈癌患者预后的影响 放疗完成总时间≤9周与＞9周局部中晚期宫颈癌患者总生存时间比较，差异有统计学意义（χ2=6.407，P=0.015，见图4）。

2.3.5 治疗对局部中晚期宫颈癌患者预后的影响 单纯放疗与CCRT局部中晚期宫颈癌患者总生存时间比较，差异有统计学意义（χ2=4.645，P=0.042，见图5）。

表4 不同特征局部中晚期宫颈癌患者生存率比较Table 4 Comparison of overall survival rate of local advanced cervical cancer patients with distinct features

图3 不同治疗前血红蛋白水平局部中晚期宫颈癌患者总生存时间比较Figure 3 Comparison of overall survival rate of local advanced cervical cancer patients between pretreatment hemoglobin level ＜110 and ≥ 110 g/L

图4 不同放疗完成总时间局部中晚期宫颈癌患者总生存时间比较Figure 4 Comparison of overall survival rate of local advanced cervical cancer patients between duration of radiotherapy ≤ 9 and ＞9 weeks

图5 不同治疗方案局部中晚期宫颈癌患者总生存时间比较Figure 5 Comparison of overall survival rate between local advanced cervical cancer patients receiving radiotherapy alone and receiving concurrent chemoradiotherapy

2.3.6 多因素分析 以单因素分析差异有统计学意义的变量为自变量，以总生存时间为因变量，代入多元Cox比例风险回归模型，结果显示，FIGO临床分期、治疗前血红蛋白水平、完成放疗总时间、治疗方案与局部中晚期宫颈癌患者总生存时间有回归关系（P＜0.05，见表5）。

表5 局部中晚期宫颈癌患者总生存时间影响因素多元Cox比例风险回归分析Table 5 Multivariate Cox hazards regression analysis of prognostic factors affecting the overall survival of local advanced cervical cancer patients

3 讨论

3.1 生存状况 FIGO数据显示，1996—1998年、1999—2001年间接受治疗的10 525、15 081例宫颈癌患者的5年生存率分别为69.9%、69.6%［5］。王静等［6］报道4 374例宫颈癌患者1、3、5年生存率分别为95%、85%、77%，中位生存时间为175.3个月。本研究观察局部中晚期宫颈癌患者1、3、5年总生存率分别为89.6%、74.4%、71.2%，与以上文献报道相似。

3.2 相关毒副作用 KIM等［7］报道同步每周顺铂放化疗患者有35%的Ⅲ度以上毒副作用发生率，且多为血液学毒副作用；SOUHAMI等［8］报道CCRT和单纯扩大野放疗中位随访6.6年后晚期毒副作用发生率相近，分别为13%和12%。

本研究局部中晚期宫颈癌患者急性毒副作用中骨髓抑制、胃肠道反应、直肠反应、泌尿生殖道反应发生率分别为43.2%、39.2%、31.2%、8.8%。其中放疗组骨髓抑制、胃肠道反应发生率分别为37.0%、33.3%，CCRT组分别为44.9%、40.8%，其毒副作用多为Ⅰ～Ⅱ级。两组直肠反应发生率分别是25.9%和32.7%，予以对症治疗后症状均能减轻或缓解。两组泌尿生殖道反应发生率也相似，分别为7.4%和9.2%，均为Ⅰ～Ⅱ级。晚期毒副作用放疗组放射性肠炎1例、膀胱炎1例，CCRT组放射性肠炎5例、放射性膀胱炎2例。综上结果说明，急性和晚期毒副作用的处理也是宫颈癌治疗中主要挑战之一，而其远期影响尚需要通过长期、大样本的研究进一步明确［9］。

3.3 相关因素对生存预后的影响 FIGO报道不同FIGO临床分期宫颈癌患者5年生存率分别为：Ⅰ期94%，Ⅱ期70%，Ⅲ期62%，Ⅳ期17%［5］；本研究局部中晚期宫颈癌患者各分期5年生存率分别为Ⅱ期77.9%，Ⅲ期64.2%，Ⅳa期0，结果显示生存率随FIGO临床分期的升高呈递减趋势；Ⅳa期与其他报道出现偏差可能与观察例数少（仅4例）有关。单因素分析证实FIGO临床分期是重要的预后因素，多元Cox比例风险回归分析亦显示FIGO临床分期是独立的预后影响因素。

局部中晚期宫颈癌CCRT的荟萃分析显示，CCRT可提高6%的5年生存率，死亡危险也降低19%左右［10］。RTOG-9001临床试验对顺铂+5-氟尿嘧啶的同期放化疗和单纯放疗两组进行了生存状况的比较，单纯放疗组5年生存率为58%，同期放化疗组5年生存率较单纯放疗组提高了15%［11］。本研究中CCRT组与放疗组5年总生存率分别为77.6%和58.5%，显示CCRT对局部中晚期宫颈癌患者的生存状况可明显改善；多元Cox比例风险回归分析亦显示CCRT是宫颈癌独立的预后影响因素。

中国医学科学院肿瘤医院研究了Ⅱ、Ⅲ期宫颈癌患者治疗前血红蛋白水平对生存率的影响，发现治疗前血红蛋白水平≥120 g/L者5年生存率明显优于治疗前血红蛋白水平＜80 g/L者，总生存率高出30%左右［12］。GROGAN等［13］回顾性分析了加拿大7个中心接受根治性放疗的605例宫颈癌患者资料，发现肿瘤局部控制率、无病生存率、总生存率与放疗期间最低血红蛋白水平相关。本研究单因素分析中以治疗前血红蛋白水平110 g/L为界，治疗前血红蛋白＜110 g/L和≥110 g/L患者5年生存率分别为58.2%和78.9%，显示治疗前血红蛋白≥110 g/L者生存率明显高于治疗前血红蛋白＜110 g/L者，证实治疗前血红蛋白水平对宫颈癌预后有重要影响。多元Cox比例风险回归分析亦显示治疗前血红蛋白水平是宫颈癌独立的预后影响因素。临床治疗前贫血患者应积极予以纠正，改善肿瘤细胞的放射抗拒，这是提高患者远期生存的重要举措。

综上所述，局部中晚期宫颈癌CCRT比单纯放疗有较明显的优势，急性毒副作用可耐受。FIGO分期、贫血和完成放疗总时间是局部中晚期宫颈癌患者重要的预后影响因素。本研究的不足之处是未分析患者首次入院PS评分，单纯放疗与CCRT患者身体条件的不一致性可能导致结果的偏倚，因为选择单纯放疗的患者大多是因为家庭经济状况较差拒绝化疗、年纪较大或者合并有其他疾病不宜化疗的人群；另外，病例数不够多且观察时间不够长、调强放疗病例数甚少未列入分析等也是本研究的不足之处。

作者贡献：熊慧、刘平、胡春宏进行文章的构思与设计；熊慧、刘平、邹文、胡春宏进行研究的实施与可行性分析，结果的分析与解释，论文的修订，对文章整体负责，监督管理；熊慧、刘平进行数据收集/整理，统计学处理，撰写论文；刘平、邹文、胡春宏负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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