血清甲状腺激素水平与冠状动脉慢性完全闭塞病变患者侧支循环形成的相关性研究

秦星汉，丁同斌，刘士超，贾兴泰，闫琼文，简立国

冠状动脉慢性完全闭塞病变（chronic total occlusion，CTO）是指冠状动脉造影血管狭窄程度为100%或几乎达100%的病变，病程达3个月以上［1］。冠状动脉侧支循环（coronary collateral circulation，CCC）是指心脏先天存在的直径为20～350 μm的潜在血流通道，一般情况下处于非开放状态，一旦冠状动脉发生显著狭窄或闭塞，这些血管开放、增生，逐渐形成有功能意义的CCC［2］。良好的CCC具有保护缺血心肌的作用，可以减少心肌梗死时心肌坏死的发生、缩小梗死面积、预防和延缓室壁瘤及缺血性心肌病的形成、改善预后［3-5］。MEIER等［6］Meta分析显示，CCC形成良好的CTO患者死亡风险比CCC形成不良患者降低约36%。因此，作为对心肌缺血的代偿性反应，CCC在CTO患者中起着重要的作用。

甲状腺激素（thyroid hormone，TH）是调节机体能量代谢的重要组成，在心血管系统中有着重要意义［7］。甲状腺功能状态的改变会显著影响心脏收缩和电生理活性，并引起相关心血管功能紊乱。因为血管平滑肌细胞是促甲状腺激素（TSH）重要的靶细胞，TSH可能会损害血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞迁移［8-9］。以往研究已经表明，TH与动脉粥样硬化有关，并增加心血管疾病的患病率和严重程度［10］。此外，研究表明，血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）可能与增加毛细血管密度和血管生成有关［11］。

CTO是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）领域最大的难点和挑战，被称为“最后的堡垒”，CTO-PCI的成功开通可以缓解症状，改善预后。近年来，医师经验不断丰富，技术不断提高以及器械的改进提高了PCI开通CTO成功率，但目前CTO患者中，仍有部分患者只接受单纯药物治疗，这些患者常年龄大、左心室功能差，因此CCC形成良好与否显得更为重要，到目前为止，许多可能影响着CCC形成的因素已经被评估，但并未明确TH水平是否为CCC形成的危险因素。本研究旨在探究TH水平与CCC形成之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：按照2013年美国心脏学院基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）/美国心血管造影和介入学会（SCAI）CTO的诊断标准［12］：冠状动脉在粥样硬化病变基础上，由于血栓形成、反复机化导致其血管腔完全闭塞，且闭塞的病程超过3个月。排除标准：（1）既往有急性心肌梗死病史以及严重的冠状动脉狭窄（主要冠状动脉血管狭窄＞70%）；（2）既往行PCI和冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）治疗；（3）先天性冠状动脉畸形和/或冠状动脉心肌桥；（4）重度心力衰竭〔左心室射血分数（LVEF）＜30%〕；（5）严重肝、肾功能损害〔Child-Pugh分级B级及B级以上、血清肌酐（Cr）水平＞177 μmol/L〕；（6）使用任何可能会影响TH水平的药物（如左甲状腺素钠、丙硫氧嘧啶等）以及患有甲状腺疾病（如严重的甲状腺功能减退症、临床或亚临床甲状腺功能亢进症等）；（7）贫血、感染性疾病、恶性肿瘤。选取2015-09-01至2017-02-28在郑州大学第二附属医院心内科病房住院择期行冠状动脉造影术且至少1支主要冠状动脉血管（左前降支、回旋支或右冠状动脉）CTO患者86例。研究对象均对本研究知情同意，本研究经郑州大学第二附属医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 回顾性分析住院期间患者性别、年龄、糖尿病、高血压、高脂血症、心力衰竭、吸烟及他汀类药物、阿司匹林、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂的降糖药物、胰岛素使用情况。入院当日行超声心动图并记录LVEF。禁食8 h以上并于次日清晨抽取静脉血8 ml，离心5 min，离心半径为7 cm，转速3 000 r/min，分离血清，采用全自动生化分析仪检测血糖（GLU）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、Cr，采用Sysmex XE 2100全自动血细胞分析仪及配套试剂检测白细胞计数、血红蛋白、血小板计数。糖尿病定义为空腹血糖水平≥7.0 mmol/L，或正在口服降糖药物或胰岛素治疗。高血压定义为血压≥140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或正用降压药物治疗。吸烟者定义为目前正在吸烟或者戒烟不超过1个月的患者。

1.2.2 TH水平测定 抽取静脉血3 ml，离心5 min，离心半径为7 cm，转速3 000 r/min，分离血清，采用电化学发光法检测TSH、FT3、游离甲状腺素（FT4），试剂盒由罗氏公司提供，TSH、T3、FT4参考范围分别 为 0.27～4.00 μU/ml、3.10～6.00 pmol/L、12.0～22.0 pmol/L。亚临床甲状腺功能减退症（SCH）定义为仅有TSH轻度升高，FT4、FT3均正常，无甲状腺功能减退症状或仅有轻微甲状腺功能减退症状。

1.2.3 CCC判定及分组方法 CCC为经桡动脉或股动脉的途径行冠状动脉造影显示至少1支主要冠状动脉闭塞，由2位经验丰富的心血管介入专家进行评估，并独立进行复核，若评判出现分歧，由第3位医师给予最终判定。CCC形成程度根据Cohen-Rentrop法进行分级［13］：0级为无CCC形成，即闭塞远端无造影剂填充；1级为闭塞血管旁有侧支灌注，血管显影极微弱，时隐时现；2级为闭塞血管远端侧支显影密度较供给血管低，且充盈缓慢；3级为闭塞远端血管显影密度和供血侧支相同，且充盈速度较快。根据Cohen-Rentrop法将0级和1级分入不良组（23例），2级和3级分入良好组（63例）。1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立t检验；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料的分析采用χ2检验；采用多因素Logistic回归模型分析CCC形成不良的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析 两组性别、年龄、高血压病史、心力衰竭病史、他汀类药物服用史、阿司匹林服用史、β-受体阻滞剂服用史、ACEI/ARB服用史、钙通道阻滞剂服用史、LVEF、口服降糖药物、胰岛素使用史、GLU、HDL-C、LDL-C、TG、Cr、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、病变支数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不良组糖尿病病史所占比例、高脂血症病史所占比例、吸烟比例、TSH水平、SCH比例均高于良好组，FT3、FT4水平均低于良好组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表 1）。

2.2 多因素Logistic回归分析 选取单因素分析中P＜0.25的因素进行多因素Logistic回归分析，由于SCH与TH水平有关，因此将其分在2个多变量模型中。

模型1以CCC形成良好与否为因变量，以糖尿病、高脂血症、吸烟、他汀类药物服用史、β-受体阻滞剂服用史、ACEI/ARB服用史、血小板计数和SCH为自变量（赋值见表2），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，糖尿病、吸烟、SCH是CCC形成不良的独立危险因素（P＜0.05，见表3）。

模型2以CCC形成良好与否为因变量，以糖尿病、高脂血症、吸烟、他汀类药物服用史、β-受体阻滞剂服用史、ACEI/ARB服用史、血小板计数、TSH、FT3、FT4为自变量（赋值见表2），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，糖尿病、吸烟、TSH、FT3是CCC形成不良的独立危险因素（P＜0.05，见表4）。

3 讨论

甲状腺疾病是常见的内分泌疾病，TH水平低下所致的甲状腺功能减退症，以及SCH通过引起代谢及血流动力学紊乱参与了冠状动脉粥样硬化的发生与发展。近年来国内外的研究热点多集中在TH与冠心病之间的关系，而TH水平与CCC形成的相关研究却鲜有报道。CCC的形成是对心肌缺血的适应性反应，即使在良好的CCC形成情况下，心肌缺血并不能完全改善，但在预防缺血性损害中起着重要的作用。BILLINGER等［14］认为CCC不良患者比CCC良好患者更易发生急性冠脉综合征。基于此，本研究开展了TH水平与CCC形成的相关性研究。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between the poor CCC group and good CCC group

表2 CTO患者CCC形成良好与否影响因素的多因素Logistic回归分析变量赋值表Table 2 Assignment table of multivariate Logistic regression analysis for CCC formation in CTO patients

表3 CTO患者CCC形成良好与否影响因素的多因素Logistic回归分析模型1Table 3 Multivariate Logistic regression analysis model 1 for CCC formation in CTO patients

表4 CTO患者CCC形成良好与否影响因素的多因素Logistic回归分析模型2Table 4 Multivariate Logistic regression analysis model 2 for CCC formation in CTO patients

本研究结果显示，糖尿病、吸烟、SCH，TSH、FT3是CCC形成不良的危险因素，而FT4水平在CCC形成过程中并没有显著的预测意义。FT4是不能被心肌细胞转化的前体激素，心肌细胞主要摄取FT3，并对心脏功能产生影响。CCC的生成主要是由内皮细胞的游走、分裂、分化并以芽生的方式形成新的毛细血管以及小动脉前体依赖平滑肌细胞通过主动增殖、重塑等方式转变为有功能的侧支动脉血管［15］。内皮细胞和血管平滑肌细胞在CCC形成过程发挥重要作用。甲状腺功能的改变，即使亚临床改变也能明显改变心脏血流动力学，其可能潜在的机制是TH损害血管内皮功能及影响各种生长因子的表达，抑制新生血管增殖。YONEDA等［9］研究表明在动脉导管注射TSH可造成严重内皮舒张功能损害。研究表明，FT3可能增加毛细血管密度和血管生成［11］。SCH与动脉粥样硬化有关，增加颈动脉内膜厚度，形成颈动脉斑块，并增加心血管疾病的严重程度。此外，在某些SCH患者中，血浆血小板活化因子乙酰水解酶活性和外周血管阻力增加，可能是CCC形成不良的原因［16-17］。

既往研究表明，糖尿病患者可出现血管内皮生长因子、细胞内信号转导通路等异常，不利于CCC形成［18］。吸烟是冠状动脉粥样硬化的高危因素之一，主要与尼古丁引起内皮细胞功能障碍有关。本研究结果显示，糖尿病、吸烟为CCC形成不良的独立危险因素，与既往研究［19］结果相同。本研究单因素分析结果显示，不良组高脂血症病史比例高于良好组；而多因素Logistic回归分析模型1、2均显示，高脂血症不是CCC形成不良的独立危险因素，考虑与服用降脂药物及生活方式有关，有待于进一步研究。

介入治疗仍然是CTO的首选治疗方案，但对于未能开通CTO、不愿接受CABG治疗以及年龄大、心功能差等不适宜手术的单纯药物治疗的患者，CCC形成良好尤为重要。本研究为单纯药物治疗提供了新证据，可指导临床用药；及时监测和处理TSH、FT3、FT4，可在常规药物治疗的基础上加用TSH药物，从而使CTO患者更易形成良好的CCC。

本研究调查TH水平和CCC的关系，存在一些局限性，如回顾性设计、相对较少的样本量以及缺乏随访数据。另有研究表明，较高的炎性状态抑制内皮细胞的功能如迁移和血管生成［20］，本研究未对炎性标志物做出评估，此外血清甲状腺抗体水平、糖尿病病程、GLU控制状态的评估也有待进一步验证。

综上所述，糖尿病、吸烟、SCH、TSH、FT3是CTO患者CCC形成不良的危险因素。因此，在CTO患者治疗过程中，不仅要关注如何通过介入手术或外科手术提高血运重建率，也要关注如何形成良好的CCC。冠心病已经严重威胁到人类健康，而CTO又是冠状动脉狭窄的终极阶段，危及患者生命，降低生活质量。良好的CCC形成对CTO患者维持心肌血流灌注起着重要的作用。本研究为冠心病二级预防提供了新的证据，更好地预防冠心病的进展；为临床药物治疗提供依据，从而更好地缓解症状，降低死亡率；为进一步临床药物研究提供新的方向及思路。

作者贡献：秦星汉、刘士超、简立国进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，论文的修订，对文章整体负责，监督管理；丁同斌、贾兴泰、闫琼文进行数据收集，数据整理；秦星汉、刘士超、贾兴泰进行统计学处理；秦星汉、贾兴泰、闫琼文进行结果的分析与解释；秦星汉撰写论文；丁同斌、刘士超、简立国负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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