颈动脉粥样斑块形成的影响因素研究

郭晓斌，王鹏，陶立元，吴华

颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）增加可以导致斑块形成和颈动脉狭窄，可通过斑块不稳定破裂栓塞远端血管等途径导致脑卒中的发生［1］。IMT也是冠状动脉多支病变的独立预测因素，各段颈动脉IMT增加均与冠心病的发生有关［2］；此外，IMT越厚，认知功能受损越严重［3］。因此，IMT不仅能反映颈动脉局部的动脉粥样硬化进展情况，也是全身动脉重塑和粥样硬化的早期评价指标［4］。

颈动脉粥样斑块形成是遗传与环境多因素作用的结果，IMT增加的危险因素同样也是动脉粥样硬化的危险因素，性别、年龄、吸烟、酗酒、肥胖、高血压、糖尿病以及血脂异常均显著影响颈动脉粥样斑块形成的发生风险［4］。但上述发现是基于多个独立研究结果，颈动脉粥样斑块形成是由多因素作用导致，各因素间的影响及潜在的混杂效应可能会导致结论的偏倚。本研究对性别、年龄、合并疾病及其用药、吸烟、运动以及生化和免疫指标与IMT的相关性进行综合分析，旨在发现影响颈动脉粥样斑块形成的因素，为心脑血管疾病的防控工作提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：（1）签署知情同意书；（2）完整填写调查问卷；（3）进行补体C1q和生化检测；（4）行颈动脉彩色超声检查。排除标准：（1）既往接受过经皮冠状动脉支架植入术或冠状动脉旁路移植术；（2）近期有急性感染或发热；（3）有慢性炎性疾病（如类风湿性关节炎和肾小球肾炎）、自身免疫性疾病、肿瘤疾病；（4）近期应用非甾体抗炎药或免疫抑制剂；（5）近3个月内有重大创伤和手术；（6）合并严重肝肾功能不全和妊娠期妇女。选取2016年4—12月于北京大学第三医院接受体检的受检者372例。本研究经北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 一般资料调查 在健康管理师的指导下，受检者自助填写调查问卷，该问卷以健康体检基本项目专家共识的调查问卷［5］为基础，经北京大学第三医院专家委员会和顾问委员会集体修订而成，内容如下：性别、年龄、吸烟史和运动史以及既往病史（包括高血压、冠心病、糖尿病和脑血管病）和用药情况（包括降压药、降脂药、降糖药和降尿酸药），并常规测量血压、心率和体质指数（BMI）。规律运动定义为每周运动≥5次，每次运动时间≥30 min或累积每周运动时间≥150 min；高血压指既往有高血压病史，有或无服用降压药，或者脑出血急性期后不同日测量血压3次均≥160/95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；冠心病指既往有心绞痛或心肌梗死病史和/或心电图发现明显心肌缺血或病理性Q波；糖尿病定义为既往有糖尿病病史或急性期后清晨空腹血糖（FBG )仍高于7.0 mmol/L；吸烟指每日吸烟≥10支，烟龄≥1年［6］。

1.2.2 颈动脉彩色超声检查 采用Aplio 500型彩色多普勒超声诊断仪（TOSHIBA公司），线阵探头，探头频率为3～12 MHz。受检者取后仰卧位，头偏向检查者对侧，分别检测双侧颈动脉起始部、主干、分叉部、颈内动脉起始部，测量颈总动脉IMT。当双侧IMT中任意一侧厚度≥1.5 mm为斑块形成，1.1～1.4 mm为内膜增厚；当双侧IMT均＜1.1 mm为正常［7］。

1.2.3 补体C1q和生化指标测定 禁食8 h以上并于次日早上抽取静脉血18 ml，除糖化血红蛋白（HbA1c）采用全血测定外，其他指标均需离心留取血清进行测定，离心转速为3 000 r/min，离心半径为15 cm，离心时间为10 min。检测的具体方法为：采用免疫透射比浊法检测血清补体C1q水平，每个指标重复测量3次并取平均值。采用贝克曼库尔特AU5800全自动生化仪检测血清生化指标，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、三酰甘油（TG）、FBG、总胆固醇（TC）、总胆红素、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、C反应蛋白（CRP）、促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、磷、钙、HbA1c、同型半胱氨酸（Hcy）。

1.3 统计学方法 采用EpiData 3.1软件录入数据构建数据库，采用二次录入法进行核对。采用RStudio（Version 1.0.136）软件进行统计学分析。计数资料的分析采用χ2检验或Fisher's精确概率法；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数Wilcoxon秩和检验；采用Spearman秩相关分析IMT与补体C1q水平的相关性；经后退法筛选变量后，采用多因素Logistic回归分析颈动脉斑块形成的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 左侧IMT为0（0，1.4）mm，右 侧 IMT为 0（0，1.3）mm， 双 侧 IMT为 0（0，1.6）mm。依据IMT将372例受检者分为斑块形成组110例，无斑块形成组（包括内膜增厚53例和正常209例）262例。两组性别、年龄、吸烟、规律运动、高血压病史、糖尿病病史、服用降压药、服用降脂药、服用降糖药、收缩压、舒张压、BMI、补体C1q、ALT、AST、BUN、UA、Cr、TG、FBG、HDL-C、CRP、HbA1c、Hcy水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组冠心病病史、脑血管病病史、服用降尿酸药、心率、TC、总胆红素、LDL-C、TSH、FT3、FT4、磷、钙水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 双侧IMT与补体C1q水平的相关性分析 双侧IMT与补体C1q水平无直线相关关系（rs=-0.14，P=0.052）。正常者（rs=0.03，P=0.934）、内膜增厚者（rs=-0.23，P=0.077） 和 斑 块 形 成 者（rs=-0.05，P=0.711）的双侧IMT与补体C1q水平均无直线相关关系（见图1）。

2.3 颈动脉斑块形成的影响因素的多因素Logistic回归分析 以是否形成颈动脉斑块（斑块形成=1，无斑块形成=0）为因变量，以性别（男性=1，女性=0）、年龄、吸烟（是=1，否=0）、规律运动（否=1，是=0）、高血压病史（是=1，否=0）、糖尿病病史（是=1，否=0）、服用降压药（是=1，否=0）、服用降脂药（是=1，否=0）、服用降糖药（是=1，否=0）、收缩压、舒张压、BMI、 补 体 C1q、ALT、AST、BUN、UA、Cr、TG、FBG、HDL-C、CRP、HbA1c、Hcy为自变量，采用后退法筛选变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、规律运动、服用降糖药、舒张压、Cr、TG是颈动脉斑块形成的影响因素（P＜0.05，见表2）。

3 讨论

IMT改变早于斑块的形成，可以作为早期动脉粥样硬化的指标。研究发现IMT是预测年轻人发生血管意外的独立危险因素，并且与老年人的预测价值同样重要［8］。IMT改变和斑块形成是由多因素导致的，广泛涉及种族与遗传、血脂异常、感染与炎症、吸烟、UA异常、胰岛素抵抗、Hcy异常以及代谢综合征等，各因素间的相互影响和作用尚不十分清楚［9］，且单个因素与IMT改变和斑块形成的关系容易受到其他因素的影响。

本研究结果显示，颈动脉斑块形成者糖尿病病史和降糖药服用比例明显高于无斑块形成者，降糖药的应用常见于糖尿病人群，二者关系密切，多因素Logistic回归结果显示，糖尿病病史并非颈动脉斑块形成的影响因素，而糖尿病且服用降糖药者形成斑块的风险明显低于未服药者。本研究还发现，颈动脉斑块形成者的年龄、舒张压、Cr、TG和CPR均高于无斑块形成者，这与大多数研究［1，4，10］结果一致。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of clinical data between patients with carotid atheromatous plaque and those without

图1 双侧IMT与补体C1q水平关系的散点图Figure 1 Scatter plot of relationship between bilateral IMT and the level of complement C1q

表2 颈动脉斑块形成的影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for carotid atheromatous plaque formation

本研究结果显示，斑块形成组的规律运动比例低于无斑块形成组，规律运动是颈动脉斑块形成的影响因素之一。尽管目前针对颈动脉IMT增厚、斑块形成及狭窄与运动之间关系的相关研究尚不多见，但基于前者与高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖和代谢综合征密切相关的前提［9］，缺乏运动可以作为其危险因素之一。

年龄是动脉粥样硬化的重要危险因素。随着年龄增长，动脉内壁的负荷增加导致内膜损伤，动脉壁内脂质含量增加而形成斑块。本研究结果显示，斑块形成组的年龄大于无斑块形成组；年龄是颈动脉斑块形成的影响因素，与ALLAN等［11］研究结果相一致，其研究认为IMT随着年龄的增长而增厚，约增加0.04 mm/10年。

尽管BOTS等［12］的研究结果认为，动脉收缩压与颈动脉IMT相关，收缩压每增加10 mm Hg，颈动脉IMT增加0.02 mm。在动脉粥样硬化形成过程中，通过增加动脉壁的切应力和周期性张力，使得内、中膜对血流及张力性紧张的变化做出反应，以维持收缩压的稳定性［10］。但本研究的多因素Logistic回归分析结果显示，舒张压是颈动脉斑块形成的影响因素，并提示舒张压每增长1 mm Hg，形成颈动脉斑块的可能性增加5%，与BOTS等［12］的研究结果不一致，可能是由于BOTS等［12］的研究对象的收缩压和舒张压存在相关性（rs=0.760，P＜0.001）。

本研究结果显示，斑块形成组的CRP水平高于无斑块形成组，与尹萍等［13］研究结果一致，其研究认为，随着CRP水平的升高，颈动脉斑块也随之增大，二者呈正相关。此外，还有研究发现，脑梗死患者高CRP水平组不稳定性斑块发生率显著高于低CRP水平组，CRP可以反映颈动脉粥样硬化的特征和斑块的稳定性［14］。

本研究的散点图和多因素Logistic回归分析均未发现补体C1q与颈动脉斑块形成之间存在关联。一些研究的单因素比较发现急性冠脉综合征组补体C1q水平明显低于对照组，但多因素分析或稳定性冠心病组的分析中未发现与补体C1q关联的显著性，而是与C1q/C3a改变的相关［15-16］。HIRATA等［17］的研究发现，血清C1q-脂连素（APN）/总APN比单一的C1q在评估心血管及代谢性疾病的风险因素方面更有价值 。此外，尽管本研究单因素分析发现斑块形成者FBG和TG水平均高于无斑块形成者，但是多因素分析均未发现其显著性影响，提示FBG和血脂水平可能与年龄、舒张压、CRP水平的增加存在交互作用，或者其对颈动脉斑块形成的作用较小，有待进一步增加样本量进行验证。今后的研究将增加样本量、细化斑块特点和性质、增加检测变量〔如补体系统指标（C3a、C5a和APN）、炎性因子（穿透素3和基质金属蛋白酶）、抗氧化剂（叶黄素和番茄红素）和内皮素等〕。模型分析中将会采用曲线回归模型，分析IMT作为连续性因变量与多个自变量之间的统计学关联。

综上所述，颈动脉粥样斑块的形成与年龄、规律运动、糖尿病服药情况、血压和血脂水平升高有关，对临床预防颈动脉粥样斑块形成具有重要的参考价值。为预防颈动脉粥样斑块形成，建议应当规律运动、戒烟，高血压患者应积极控制血压，糖尿病患者应严格遵医嘱服药等。

作者贡献：郭晓斌、王鹏、陶立元、吴华进行文章的构思与设计，结果的分析与解释；郭晓斌、陶立元、吴华进行研究的实施与可行性分析，撰写及修订论文；郭晓斌、陶立元、吴华进行数据收集，数据整理，统计学处理；郭晓斌、王鹏、陶立元负责文章的质量控制及审校；郭晓斌、王鹏对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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